helmholtzeyeinstituteРоссийский офтальмологический журналRussian Ophthalmological Journal2072-00762587-5760Real time Publishers10.21516/2072-0076-2023-16-4-50-62helmholtzeyeinstitute-1356Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESПервые результаты длительного наблюдения детей в России после генной терапии наследственных дистрофий сетчатки, связанных с биаллельными мутациями в гене RPE65First results of long-term follow-up of children in Russia after gene therapy for hereditary retinal dystrophies associated with biallelic mutations in the RPE65 genehttps://orcid.org/0000-0002-8480-0894НероевВ. В.NeroevV. V.

Владимир Владимирович Нероев — академик РАН, д-р мед. наук, профессор, директор; заведующий кафедрой глазных болезней

ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062, Россия

ул. Делегатская, д. 20, стр. 1, Москва, 127473, Россия

Vladimir V. Neroev — Academician of the Russian Academy of Sciences, Dr. of Med. Sci., professor, director; head of chair of ophthalmology

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062, Russia

20/1, Delegatskaya St., Moscow, 127473, Russia

https://orcid.org/0000-0002-4857-0374КатаргинаЛ. А.KatarginaL. A.

Людмила Анатольевна Катаргина — д-р мед. наук, профессор, заместитель директора по научной работе, начальник отдела патологииглаз у детей

ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062, Россия

Lyudmila A. Katargina — Dr. of Med. Sci., professor, head of the department of children’s eye pathology, deputy director

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062, Russia

https://orcid.org/0000-0002-6281-6940ХарлампидиМ. П.KharlampidiM. P.

Марина Панайотовна Харлампиди — канд. мед. наук, главный врач

ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062, Россия

Marina P. Kharlampidi — Cand.of Med.Sci., chief doctor

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062, Russia

КоголеваЛ. В.KogolevaL. V.

Людмила Викторовна Коголева — д-р мед. наук, заведующая детским консультативно-поликлиническим отделением

ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062, Россия

Lyudmila V. Kogoleva — Dr. of Med. Sci., head of the department of children’s eye pathology

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062, Russia

https://orcid.org/0000-0001-7264-396XЗольниковаИ. В.ZolnikovaI. V.

Инна Владимировна Зольникова — д-р мед. наук, старший научный сотрудник отдела клинической физиологии зрения им. С.В. Кравкова; профессор кафедры офтальмогенетики

ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062, Россия

ул. Москворечье, д. 1, Москва, 115522, Россия

Inna V. Zolnikova — Dr. of Med. Sci., senior researcher of department of the clinical physiology of vision1, professor of chair of ophthalmogenetics

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062, Russia

1, Moskvorechye St., Moscow, 115522, Russia

https://orcid.org/0000-0001-9552-6782ИлюхинП. А.IlyukhinP. A.

Павел Андреевич Илюхин — канд. мед. наук, врач-офтальмолог, научный сотрудник отдела патологии сетчатки и зрительного нерва

ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062, Россия

Pavel A. Ilyukhin — Cand. of Med. Sci., ophthalmologist, researcher, department of pathology of the retina and optic nerve

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062, Russia

https://orcid.org/0000-0003-3735-6249ДенисоваЕ. В.DenisovaE. V.

Екатерина Валерьевна Денисова — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела патологии глаз у детей

ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062, Россия

Ekaterina V. Denisova — senior research associates the department of children’s eye pathology

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062, Russia

https://orcid.org/0000-0002-3553-9896МилашС. В.MilashS. V.

Сергей Викторович Милаш — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела патологии рефракции бинокулярного зрения иофтальмоэргономики

ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062, Россия

Sergey V. Milash — Cand. of Med. Sci., senior researcher, department of refraction pathology, binocular vision and ophthalmoergonomics

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062, Russia

ОсиповаН. А.OsipovaN. A.

Наталья Анатольевна Осипова — канд. мед. наук, научный сотрудник отдела патологии глаз у детей

ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062, Россия

Natalia A. Osipova — Cand. of Med. Sci., researcher, department of children’s eye pathology

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062, Russia

https://orcid.org/0000-0002-3133-8018КуцевС. И.KutsevS. I.

Сергей Иванович Куцев — член-корр. РАН, д-р мед. наук, профессор, директор

ул. Москворечье, д. 1, Москва, 115522, Россия

Sergey I. Kutsev — Corresponding member of RAS, Dr. of Med. Sci., professor, director

1, Moskvorechye St., Moscow, 115522, Russia

https://orcid.org/0000-0002-0105-1833ПоляковА. В.PolyakovA. V.

Александр Владимирович Поляков — член-корр. РАН, д-р мед. наук, профессор, заведующий лабораторией ДНК-диагностики

ул. Москворечье, д. 1, Москва, 115522, Россия

Alexander V. Polyakov — Corresponding member of RAS, Dr. of Med. Sci., professor, the head of the of DNA diagnostics laboratory

1, Moskvorechye St., Moscow, 115522, Russia

https://orcid.org/0000-0003-3586-3458ЗинченкоР. А.ZinchenkoR. A.

Рена Абульфазовна Зинченко — член-корр. РАН, д-р мед наук, профессор, руководитель лаборатории генетической эпидемиологии, заместитель директора по научно-клинической работе3

ул. Москворечье, д. 1, Москва, 115522, Россия

Rena A. Zinchenko — Corresponding member of RAS, Dr of Med. Sci., professor, head of the laboratory of genetic epidemiology, deputy director

1, Moskvorechye St., Moscow, 115522, Russia

https://orcid.org/0000-0001-7765-3307КадышевВ. В.KadyshevV. V.

Виталий Викторович Кадышев — канд. мед. наук, руководитель научно-клинического центра генетики глазных болезней, ведущий научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии, заведующий кафедрой офтальмогенетики3

ул. Москворечье, д. 1, Москва, 115522, Россия

Vitaly V. Kadyshev — Cand. of Med. Sci., leading researcher of genetic epidemiology laboratory, head of the ophthalmogenetics chair

1, Moskvorechye St., Moscow, 115522, Russia

https://orcid.org/0000-0001-9855-2345БобровскаяЮ. А.BobrovskayaYu. A.

Юлия Андрееевна Бобровская — врач-офтальмолог детского консультативно-поликлинического отделения

ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062, Россия

Yulia A. Bobrovskaya — ophthalmologist department of children’s eye pathology

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062, Russia

bobrula1980@mail.ruФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава РоссииРоссияHelmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases; Evdokimov Moscow State University of Medicine and DentistryRussian FederationФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава РоссииРоссияHelmholtz National Medical Research Center of Eye DiseasesRussian FederationФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России; ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»РоссияHelmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases; N.P. Bochkov Research Centre for Medical GeneticsRussian FederationФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»РоссияN.P. Bochkov Research Centre for Medical GeneticsRussian Federation2023291220231645062Copyright © Нероев В.В., Катаргина Л.А., Харлампиди М.П., Коголева Л.В., Зольникова И.В., Илюхин П.А., Денисова Е.В., Милаш С.В., Осипова Н.А., Куцев С.И., Поляков А.В., Зинченко Р.А., Кадышев В.В., Бобровская Ю.А., 20232023Нероев В.В., Катаргина Л.А., Харлампиди М.П., Коголева Л.В., Зольникова И.В., Илюхин П.А., Денисова Е.В., Милаш С.В., Осипова Н.А., Куцев С.И., Поляков А.В., Зинченко Р.А., Кадышев В.В., Бобровская Ю.А.Neroev V.V., Katargina L.A., Kharlampidi M.P., Kogoleva L.V., Zolnikova I.V., Ilyukhin P.A., Denisova E.V., Milash S.V., Osipova N.A., Kutsev S.I., Polyakov A.V., Zinchenko R.A., Kadyshev V.V., Bobrovskaya Y.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://roj.igb.ru/jour/article/view/1356

Цель работы — оценить результаты генной терапии препаратом на основе рекомбинантного аденоассоциированного вирусного вектора воретиген непарвовек (ВН) у детей при сроке наблюдения 1, 3, 6 и 12 мес.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование включено 6 детей (12 глаз) в возрасте от 5 до 15 лет c подтвержденной биаллельной мутацией в гене RPE65, получавших лечение ВН (Luxturna, США). Эффективность лечения оценивалась с помощью специальных вопросов по ориентации в пространстве при различных типах освещенности, периметрии по Гольдману, микропериметрии, остроты зрения с максимальной коррекцией (МКОЗ), электроретинограммы (ЭРГ) и зрительных вызванных потенциалов (ЗВП). Для оценки структуры сетчатки использовалась центральная толщина сетчатки (ЦТС) по данным оптической когерентной томографии.

Результаты

Результаты. У всех детей отмечались субъективные изменения зрительного восприятия в виде улучшения ориентации в темноте и сумерках; контрастности и зрительной фиксации у одного ребенка с изначально низкой остротой зрения. У 4 из 6 пациентов (8 глаз) за период наблюдения отмечено расширение полей зрения, причем у 2 пациентов — значительное, у 2 пациентов (4 глаза) поля зрения до лечения не были сужены и после лечения оставались таковыми на протяжении всего периода наблюдения. Средняя световая чувствительность сетчатки и показатели фиксации у 3 пациентов значительно улучшились по данным микропериметрии. МКОЗ у всех исследуемых оставалась стабильной или незначительно менялась на протяжении всего исследования. Из 8 глаз с не регистрируемой до лечения ЭРГ в 6 глазах после введения ВН ЭРГ частично восстанавливалась в разные сроки от 1 до 12 мес. У всех пациентов наблюдалось также увеличение амплитуды компонента P1 ЗВП на паттерн и P2 ЗВП на вспышку, что свидетельствует о повышении активности в проекции зрительной коры на фоне восстановления зрительного цикла. Достоверных изменений ЦТС не выявлено (p = 0,9). Осложнения и нежелательные явления отмечены в 9 (75 %) глазах: хориоретинальная дистрофия в месте введения препарата у 3 пациентов (5 глаз), многофокусная нуммулярная хориоретинальная дистрофия у 2 пациентов (4 глаза), локальный эписклерит — в одном глазу, транзиторное повышение внутриглазного давления у 2 пациентов (3 глаза), локальное помутнение хрусталика у одного пациента (один глаз).

Заключение

Заключение. Результаты годового наблюдения российских пациентов с RPE65-связанной наследственной патологией сетчатки после лечения ВН демонстрируют стабилизацию и улучшение зрительных функций, что особенно важно для заведомо обреченных пациентов с прогрессирующим характером заболевания.

Purpose

Purpose: to evaluate the results of gene therapy by the recombinant adeno-associated viral vector voretigene neparvovec (VN) in children with follow-up periods of 1, 3, 6, and 12 months.

Material and methods

Material and methods. The study included 6 children (12 eyes) aged 5 to 15 with a confirmed biallelic mutation in the RPE65 gene, treated with VN (Luxturna, USA). Treatment efficacy was assessed by surveying which included questions on spatial orientation under various types of illumination, Goldman perimetry, microperimetry, best corrected visual acuity (BCVA), electroretinogram (ERG), and visual evoked potentials (VEP). To assess the structure of the retina, the central retinal thickness (CRT) was evaluated by optical coherence tomography.

Results

Results. All children showed subjective changes in visual perception, including improved orientation in the dark and twilight, and improved contrast. In one case, the child with initially low visual acuity showed improved visual fixation. In 4 patients out of 6 (8 eyes), an expansion of the visual fields was noted, including 2 cases who displayed significant expansion thereof. In 2 patients (4 eyes), the visual fields were not narrowed and remained so throughout the entire observation period. Mean light sensitivity of the retina in 3 patients and fixation indices in 1 patient improved significantly as shown by microperimetry. BCVA remained stable throughout the study or changed insignificantly. Initially, ERG could not be detected in 8 eyes, but after an VN injection, 6 eyes demonstrated a partial recovery at different times — from 1 to 12 months. An increase in the amplitude of the P1 component to pattern VEP and P2 component to flash VEP was observed in all patients, which indicates an enhanced activity in the projection of the visual cortex after the restoration of the visual cycle. No significant changes were revealed in CRT (p = 0.9). Complications and adverse events were noted in 9 eyes (75 %): chorioretinal dystrophy at the injection site in 3 patients (5 eyes), multifocal nummular dystrophy in 2 patients (4 eyes), local episcleritis in 1 eye, transient increase in intraocular pressure in 2 patients (3 eyes).

Conclusion

Conclusion. The results of a one-year post VN treatment follow-up of Russian patients with RPE65-associated inherited retinal disease demonstrate stabilization and improvement of visual functions, which is especially important for otherwise incurable patients with a progressive course of the disease.

наследственная дистрофия сетчаткигенная терапияRPE65воретиген непарвовекЛукстурнаврожденный амавроз Леберапигментный ретинитгенетикаофтальмологияinherited retinal dystrophiesgene therapyRPE65Voretigen neparvovecLuxturnaLeber congenital amaurosisretinitis pigmentosageneticsophthalmologyReferencesHamel CP, Tsilou E, Pfeffer BA, et al. Molecular cloning and expression of RPE65, a novel retinal pigment epithelium-specific microsomal protein that is post-transcriptionally regulated in vitro. J Biol Chem. 1993 Jul 25; 268 (21): 15751–7. PMID: 8340400Hamel CP, Tsilou E, Pfeffer BA, et al. Molecular cloning and expression of RPE65, a novel retinal pigment epithelium-specific microsomal protein that is post-transcriptionally regulated in vitro. J Biol Chem. 1993 Jul 25; 268 (21): 15751–7. PMID: 8340400Kiser PD. Retinal pigment epithelium 65 kDa protein (RPE65): an update. Prog Retin Eye Res. 2022; 88: 101013. doi: 10.1016/j.preteyeres.2021.101013Kiser PD. Retinal pigment epithelium 65 kDa protein (RPE65): an update. Prog Retin Eye Res. 2022; 88: 101013. doi: 10.1016/j.preteyeres.2021.101013Moiseyev G, Chen Y, Takahashi Y, Wu BX, Ma JX. RPE65 is the isomerohydrolase in the retinoid visual cycle. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102 (35): 12413–8. doi: 10.1073/pnas.0503460102Moiseyev G, Chen Y, Takahashi Y, Wu BX, Ma JX. RPE65 is the isomerohydrolase in the retinoid visual cycle. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102 (35): 12413–8. doi: 10.1073/pnas.0503460102OMIM. Database: 180069. Retinoid Isomerohydrolase RPE65. https://www.omim.org/entry/180069?search=RPE65&highlight=rpe65(2023). Accessed 10 July 2023.OMIM. Database: 180069. Retinoid Isomerohydrolase RPE65. https://www.omim.org/entry/180069?search = RPE65&highlight = rpe65 (2023). Accessed 10 July 2023.Chung DC, Bertelsen M, Lorenz B, et al. The Natural History of Inherited Retinal Dystrophy Due to Biallelic Mutations in the RPE65 gene. Am J Ophthalmol. 2019; 199: 58–70. doi: 10.1016/j.ajo.2018.09.024Chung DC, Bertelsen M, Lorenz B, et al. The Natural History of Inherited Retinal Dystrophy Due to Biallelic Mutations in the RPE65 gene. Am J Ophthalmol. 2019; 199: 58–70. doi: 10.1016/j.ajo.2018.09.024Sallum JM, Kaur VP, Shaikh J, et al. Epidemiology of mutations in the 65- kDa retinal pigment epithelium (RPE65) gene-mediated inherited retinal dystrophies: a systematic literature review. Adv Ther. 2022; 39 (3): 1179–98. doi: 10.1007/s12325-021-02036-7Sallum JM, Kaur VP, Shaikh J, et al. Epidemiology of mutations in the 65- kDa retinal pigment epithelium (RPE65) gene-mediated inherited retinal dystrophies: a systematic literature review. Adv Ther. 2022; 39 (3): 1179–98. doi: 10.1007/s12325-021-02036-7Bowne SJ, Humphries MM, Sullivan LS, et al. A dominant mutation in RPE65 identified by whole-exome sequencing causes retinitis pigmentosa with choroidal involvement. Eur J Hum Genet. 2011; 19: 1074–81. doi: 10.1038/ejhg.2011.86Bowne SJ, Humphries MM, Sullivan LS, et al. A dominant mutation in RPE65 identified by whole-exome sequencing causes retinitis pigmentosa with choroidal involvement. Eur J Hum Genet. 2011; 19: 1074–81. doi: 10.1038/ejhg.2011.86Нероев В.В., Катаргина Л.А., Кадышев В.В., Зольникова И.В., Куцев С.И. Перспективы диагностики и генной терапии наследственных дистрофий сетчатки, вызванных биаллельными мутациями в гене RPE65. Российский офтальмологический журнал. 2021; 14 (3): 78–82.Neroev V.V., Katargina L.A., Kadyshev V.V., Zolnikova I.V., Kutsev S.I. Prospects for the diagnosis and gene therapy of inherited retinal dystrophies caused by biallelic mutations in the RPE65 gene. Russian ophthalmological journal. 2021; 14 (3): 78–82 (In Russ.). doi: 10.21516/2072-0076-2021-14-3-78-82Maguire AM, Simonelli F, Pierce EA, et al. Safety and efficacy of gene transfer for Leber's congenital amaurosis. N Engl J Med. 2008; 358: 2240–8. doi: 10.1056/nejmoa0802315Maguire AM, Simonelli F, Pierce EA, et al. Safety and efficacy of gene transfer for Leber's congenital amaurosis. N Engl J Med. 2008; 358: 2240–8. doi: 10.1056/nejmoa0802315Maguire AM, High KA, Auricchio A, et al. Age-dependent effects of RPE65 gene therapy for Leber's congenital amaurosis: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet. 2009; 374 (9701): 1597–605. doi: 10.1016/s0140-6736(09)61836-5Maguire AM, High KA, Auricchio A, et al. Age-dependent effects of RPE65 gene therapy for Leber's congenital amaurosis: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet. 2009; 374 (9701): 1597–605. doi: 10.1016/s0140-6736(09)61836-5Simonelli F, Maguire AM, Testa F, et al. Gene therapy for Leber's congenital amaurosis is safe and effective through 1.5 years after vector administration. Mol Ther. 2010; 18 (3): 643–50. doi: 10.1038/mt.2009.277Simonelli F, Maguire AM, Testa F, et al. Gene therapy for Leber's congenital amaurosis is safe and effective through 1.5 years after vector administration. Mol Ther. 2010; 18 (3): 643–50. doi: 10.1038/mt.2009.277Russell S, Bennett J, Wellman JA, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017; 390: 849–60. doi: 10.1016/s0140-6736(17)31868-8Russell S, Bennett J, Wellman JA, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017; 390: 849–60. doi: 10.1016/s0140-6736(17)31868-8Maguire AM, Russell S, Wellman JA, et al. Efficacy, safety, and durability of Voretigene Neparvovec-rzyl in RPE65 mutation-associated inherited retinal dystrophy: Results of phase 1 and 3 trials. Ophthalmology. 2019 Sep; 126 (9): 1273–85. doi: 10.1016/j.ophtha.2019.06.017Maguire AM, Russell S, Wellman JA, et al. Efficacy, safety, and durability of Voretigene Neparvovec-rzyl in RPE65 mutation-associated inherited retinal dystrophy: Results of phase 1 and 3 trials. Ophthalmology. 2019 Sep; 126 (9): 1273–85. doi: 10.1016/j.ophtha.2019.06.017Maguire AM, Russell S, Chung DC, et al. Durability of Voretigene Neparvovec for biallelic RPE65-mediated inherited retinal disease: Phase 3 results at 3 and 4 years. Ophthalmology. 2021; 128 (10): 1460–8. doi: 10.1016/j.ophtha.2021.03.031Maguire AM, Russell S, Chung DC, et al. Durability of Voretigene Neparvovec for biallelic RPE65-mediated inherited retinal disease: Phase 3 results at 3 and 4 years. Ophthalmology. 2021; 128 (10): 1460–8. doi: 10.1016/j.ophtha.2021.03.031Deng C, Zhao PY, Branham K, et al. Real-world outcomes of voretigene neparvovec treatment in pediatric patients with RPE65-associated Leber congenital amaurosis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2022; 260 (5): 1543–50. doi: 10.1007/s00417-021-05508-2Deng C, Zhao PY, Branham K, et al. Real-world outcomes of voretigene neparvovec treatment in pediatric patients with RPE65-associated Leber congenital amaurosis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2022; 260 (5): 1543–50. doi: 10.1007/s00417-021-05508-2Amato A, Arrigo A, Aragona E, et al. Gene therapy in inherited retinal diseases: An update on current state of the art. Front Med (Lausanne). 2021; 8: 750586. doi: 10.3389/fmed.2021.750586Amato A, Arrigo A, Aragona E, et al. Gene therapy in inherited retinal diseases: An update on current state of the art. Front Med (Lausanne). 2021; 8: 750586. doi: 10.3389/fmed.2021.750586Dejneka NS, Surace EM, Aleman TS, et al. In utero gene therapy rescues vision in a murine model of congenital blindness. Mol Ther. 2004; 9: 182–88. doi: 10.1016/j.ymthe.2003.11.013Dejneka NS, Surace EM, Aleman TS, et al. In utero gene therapy rescues vision in a murine model of congenital blindness. Mol Ther. 2004; 9: 182–88. doi: 10.1016/j.ymthe.2003.11.013Acland GM, Aguirre GD, Bennett J, et al. Long-term restoration of rod and cone vision by single dose rAAV-mediated gene transfer to the retina in a canine model of childhood blindness. Mol Ther. 2005; 12: 1072–82. doi: 10.1016/j.ymthe.2005.08.008Acland GM, Aguirre GD, Bennett J, et al. Long-term restoration of rod and cone vision by single dose rAAV-mediated gene transfer to the retina in a canine model of childhood blindness. Mol Ther. 2005; 12: 1072–82. doi: 10.1016/j.ymthe.2005.08.008Bennicelli J, Wright JF, Komaromy A, et al. Reversal of blindness in animal models of Leber congenital amaurosis using optimized AAV2-mediated gene transfer. Mol Ther. 2008; 16: 458–65. doi: 10.1038/sj.mt.6300389Bennicelli J, Wright JF, Komaromy A, et al. Reversal of blindness in animal models of Leber congenital amaurosis using optimized AAV2-mediated gene transfer. Mol Ther. 2008; 16: 458–65. doi: 10.1038/sj.mt.6300389Testa F, Melillo P, Della Corte M, et al. Voretigene Neparvovec gene therapy in clinical practice: Treatment of the first two italian pediatric patients. Transl Vis Sci Technol. 2021; 10 (10): 11. doi: 10.1167/tvst.10.10.11Testa F, Melillo P, Della Corte M, et al. Voretigene Neparvovec gene therapy in clinical practice: Treatment of the first two italian pediatric patients. Transl Vis Sci Technol. 2021; 10 (10): 11. doi: 10.1167/tvst.10.10.11Testa F, Melillo P, Di Iorio V, et al. Visual function and retinal changes after voretigene neparvovec treatment in children with biallelic RPE65-related inherited retinal dystrophy. Sci Rep. 2022; 12 (1): 17637. doi: 10.1038/s41598-022-22180-6Testa F, Melillo P, Di Iorio V, et al. Visual function and retinal changes after voretigene neparvovec treatment in children with biallelic RPE65-related inherited retinal dystrophy. Sci Rep. 2022; 12 (1): 17637. doi: 10.1038/s41598-022-22180-6Ferraz Sallum JM, Godoy J, Kondo A, et al. The first gene therapy for RPE65 biallelic dystrophy with voretigene Neparvovec-Rzyl in Brazil. Ophthalmic Genet. 2022; 43 (4): 550–4. doi: 10.1080/13816810.2022.2053995Ferraz Sallum JM, Godoy J, Kondo A, et al. The first gene therapy for RPE65 biallelic dystrophy with voretigene Neparvovec-Rzyl in Brazil. Ophthalmic Genet. 2022; 43 (4): 550–4. doi: 10.1080/13816810.2022.2053995Gerhardt MJ, Priglinger CS, Rudolph G, et al. Gene therapy with Voretigene Neparvovec improves vision and partially restores electrophysiological function in pre-school children with Leber congenital amaurosis. Biomedicines. 2022; 11 (1): 103. doi: 10.3390/biomedicines11010103Gerhardt MJ, Priglinger CS, Rudolph G, et al. Gene therapy with Voretigene Neparvovec improves vision and partially restores electrophysiological function in pre-school children with Leber congenital amaurosis. Biomedicines. 2022; 11 (1): 103. doi: 10.3390/biomedicines11010103Stingl K, Kempf M, Bartz-Schmidt KU, et al. Spatial and temporal resolution of the photoreceptors rescue dynamics after treatment with voretigene neparvovec. Br J Ophthalmol. 2022; 106 (6): 831–8. doi: 10.1136/bjophthalmol-2020-318286Stingl K, Kempf M, Bartz-Schmidt KU, et al. Spatial and temporal resolution of the photoreceptors rescue dynamics after treatment with voretigene neparvovec. Br J Ophthalmol. 2022; 106 (6): 831–8. doi: 10.1136/bjophthalmol-2020-318286Leroy BP, Fischer MD, Flannery JG, et al. Gene therapy for inherited retinal disease: long-term durability of effect. Ophthalmic Res. 2022. doi: 10.1159/000526317Leroy BP, Fischer MD, Flannery JG, et al. Gene therapy for inherited retinal disease: long-term durability of effect. Ophthalmic Res. 2022. doi: 10.1159/000526317Кадышев В.В., Халанская О.В., Степанова А.А., Куцев С.И., Зольникова И.В. Наследственная дистрофия сетчатки: первые результаты после RPE65-генозаместительной терапии в России. Вестник офтальмологии. 2022; 138 (4): 48–57.Kadyshev V.V., Khalanskaya O.V., Stepanova A.A., Kutsev S.I., Zolnikova I.V. Inherited retinal dystrophy: first results of RPE65 gene replacement therapy in Russia. Vestnik oftalmologii. 2022; 138 (4): 48–57 (In Russ.). doi: 10.17116/oftalma202213804148Stingl K, Kempf M, Jung R, et al. Therapy with voretigene neparvovec. How to measure success? Prog Retin Eye Res. 2023; 92: 101115. doi: 10.1016/j.preteyeres.2022.101115Stingl K, Kempf M, Jung R, et al. Therapy with voretigene neparvovec. How to measure success? Prog Retin Eye Res. 2023; 92: 101115. doi: 10.1016/j.preteyeres.2022.101115Sengillo JD, Gregori NZ, Sisk RA, et al. Visual acuity, retinal morphology, and patients' perceptions after Voretigene Neparovec-rzyl therapy for RPE65-associated retinal disease. Ophthalmol Retina. 2022; 6 (4): 273–83. doi: 10.1016/j.oret.2021.11.005Sengillo JD, Gregori NZ, Sisk RA, et al. Visual acuity, retinal morphology, and patients' perceptions after Voretigene Neparovec-rzyl therapy for RPE65-associated retinal disease. Ophthalmol Retina. 2022; 6 (4): 273–83. doi: 10.1016/j.oret.2021.11.005Ashtari M, Lipin M, Duong M, et al. Neuroplasticity of the lateral geniculate nucleus in response to retinal gene therapy in a group of patients with RPE65 Mutations. Eye Brain. 2022; 14: 137–47. doi: 10.2147/eb.s377275Ashtari M, Lipin M, Duong M, et al. Neuroplasticity of the lateral geniculate nucleus in response to retinal gene therapy in a group of patients with RPE65 Mutations. Eye Brain. 2022; 14: 137–47. doi: 10.2147/eb.s377275Lorenz B, Wabbels B, Wegscheider E, et al. Lack of fundus autofluorescence to 488 nanometers from childhood on in patients with early-onset severe retinal dystrophy associated with mutations in RPE65. Ophthalmology. 2004 Aug; 111 (8): 1585–94. doi: 10.1016/j.ophtha.2004.01.033Lorenz B, Wabbels B, Wegscheider E, et al. Lack of fundus autofluorescence to 488 nanometers from childhood on in patients with early-onset severe retinal dystrophy associated with mutations in RPE65. Ophthalmology. 2004 Aug; 111 (8): 1585–94. doi: 10.1016/j.ophtha.2004.01.033Bommakanti N, Young BK, Sisk RA, et al. Classification and growth rate of chorioretinal atrophy after voretigene neparvovec-rzyl for RPE65-mediated retinal degeneration. Ophthalmol Retina. 2023 Sep 1: S24686530(23)00436-0. doi: 10.1016/j.oret.2023.08.017Bommakanti N, Young BK, Sisk RA, et al. Classification and growth rate of chorioretinal atrophy after voretigene neparvovec-rzyl for RPE65-mediated retinal degeneration. Ophthalmol Retina. 2023 Sep 1: S24686530(23)00436-0. doi: 10.1016/j.oret.2023.08.017Gange WS, Sisk RA, Besirli CG, et al. Perifoveal chorioretinal atrophy after subretinal Voretigene Neparvovec-rzyl for RPE65-mediated Leber congenital amaurosis. Ophthalmol Retina. 2022; 6 (1): 58–64. doi: 10.1016/j.oret.2021.03.016Gange WS, Sisk RA, Besirli CG, et al. Perifoveal chorioretinal atrophy after subretinal Voretigene Neparvovec-rzyl for RPE65-mediated Leber congenital amaurosis. Ophthalmol Retina. 2022; 6 (1): 58–64. doi: 10.1016/j.oret.2021.03.016Stingl K, Stingl K, Schwartz H, et al. Full-field scotopic threshold improvement after Voretigene Neparvovec-rzyl treatment correlates with chorioretinal atrophy. Ophthalmology. 2023: S01616420(23)001264. doi: 10.1016/j.ophtha.2023.02.015Stingl K, Stingl K, Schwartz H, et al. Full-field scotopic threshold improvement after Voretigene Neparvovec-rzyl treatment correlates with chorioretinal atrophy. Ophthalmology. 2023: S01616420(23)001264. doi: 10.1016/j.ophtha.2023.02.015

The authors declare that there are no conflicts of interest present.