helmholtzeyeinstituteРоссийский офтальмологический журналRussian Ophthalmological Journal2072-00762587-5760Real time Publishers10.21516/2072-0076-2024-17-3-52-57helmholtzeyeinstitute-1549Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESАссоциация клинико-морфологических и молекулярно-генетических (мутации в онкогенах GNAQ и GNA11 и полиморфизм гена АBСB1) факторов у больных меланомой радужкиAssociation of clinical-morphological and molecular-genetic factors (mutations in GNAQ and GNA11 oncogenes and АBСB1 gene polymorphism) in patients with iris melanomaСаакянС. В.SaakyanS. V.

Саакян Светлана Владимировна — д-р мед, наук, профессор, чл.-корр. РАН, начальник отдела офтальмоонкологии и радиологии ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России; заведующая учебной частью кафедры глазных болезней ФДПО ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России.

ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062; ул. Делегатская, д. 20, стр. 1, Москва, 127473

Svetlana V. Saakyan — Dr. of Med. Sci., professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, head of ocular oncology and radiology department, Helmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases; deputy director of education, ophthalmology chair, Yevdokimov Moscow State Medical Stomatological University of Medicine and Dentistry.

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062; 20/1, Delegatskaya St., Moscow, 127473

СвиринаИ. В.SvirinaI. V.

Cвирина Ирина Витальевна — аспирант отдела офтальмоонкологии и радиологии.

ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062

Irina V. Svirina — PhD student of ocular oncology and radiology department.

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062

dr.svirinairina@yandex.ruЦыганковА. Ю.TsygankovA. Yu.

Цыганков Александр Юрьевич — канд. мед. наук, научный сотрудник отдела офтальмоонкологии и радиологии ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России; ассистент кафедры глазных болезней ФДПО ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России.

ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062; ул. Делегатская, д. 20, стр. 1, Москва, 127473

Alexander Yu. Tsygankov — Cand. of Med. Sci., researcher of ocular oncology and radiology department, Helmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases; assistant at ophthalmology chair, Yevdokimov Moscow State Medical Stomatological University of Medicine and Dentistry.

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062; 20/1, Delegatskaya St., Moscow, 127473

БурденныйА. М.BurdennyiA. M.

Бурденный Алексей Михайлович — канд. биол. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории патогеномики и транскриптомики.

ул. Балтийская, д. 8, Москва, 125315

Alexey M. Burdennyi — Cand. of Biol. Sci., senior researcher, laboratory of pathogenomics and transcriptomics.

8, Baltiyskaya St., Moscow, 125315

ЛогиновВ. И.LoginovV. I.

Логинов Виталий Игоревич — канд. биол. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории патогеномики и транскриптомики.

ул. Балтийская, д. 8, Москва, 125315

Vitaliy I. Loginov — Cand. of Biol. Sci., leading researcher, laboratory of pathogenomics and transcriptomics.

8, Baltiyskaya St., Moscow, 125315

ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава РоссииРоссияHelmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases; Yevdokimov Moscow State Medical Stomatological University of Medicine and DentistryRussian FederationФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава РоссииРоссияHelmholtz National Medical Research Center of Eye DiseasesRussian FederationФГБУН «НИИ общей патологии и патофизиологии»РоссияInstitute of General Pathology and PathophysiologyRussian Federation2024021020241735257Copyright © Саакян С.В., Свирина И.В., Цыганков А.Ю., Бурденный А.М., Логинов В.И., 20242024Саакян С.В., Свирина И.В., Цыганков А.Ю., Бурденный А.М., Логинов В.И.Saakyan S.V., Svirina I.V., Tsygankov A.Y., Burdennyi A.M., Loginov V.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://roj.igb.ru/jour/article/view/1549

Цель работы — анализ частоты мутаций в генах GNAQ/GNA11 в циркулирующей опухолевой ДНК и ткани опухоли, а также частоты генотипов полиморфного маркера С3435Т гена ABCB1 у пациентов с меланомой радужки. Материал и методы. В исследование включено 139 пациентов с увеальной меланомой (УМ), обследованных в 2011–2023 гг. В опытную группу вошли 46 пациентов с меланомой радужки (n = 20, группа I) и распространением в цилиарное тело (n = 26, группа II), которым проведено молекулярно-генетическое исследование. Группу III (сравнения) составили 30 пациентов с УМ, обследованных в 2012 г. Диагноз УМ был морфологически верифицирован во всех случаях. Результаты. В группе I не выявлены мутации в генах GNAQ/GNA11. В группе II одна гетерозиготная мутация в генах GNAQ/GNA11 выявлена у 2 (7,7 %) пациентов. Значимых ассоциаций с клиническими и патоморфологическими признаками не выявлено (p > 0,1). В группе сравнения III у 27 (90 %) пациентов выявлены мутации в генах GNAQ/GNA11. Сравнение частоты гетерозиготной мутации в генах GNAQ/GNA11 показало достоверные отличия между опытными группами и группой сравнения (F = 0,0000001, χ2 = 56,45). Генотип СС полиморфного маркера C3435T гена ABCB1 в группе I встречался в 90 % (F = 0,026418, χ2 = 5,36, значимо чаще, чем в группе III), в группе II — в 92,3 % (F = 0,006183, χ2 = 7,75, что значимо чаще, чем в группе III), в группе III — в 60 %. Генотип ТТ ни в одной группе не выявлен. Заключение. Показано, что частота мутаций в генах GNAQ и GNA11 и частота генотипа СТ полиморфного маркера C3435T гена ABCB1 при меланомах радужки значимо ниже, чем при меланоме хориоидеи, что свидетельствует об относительно благоприятном течении опухолевого процесса.

Purpose: to analyze the frequency of GNAQ/GNA11 mutations in circulating tumor DNA and tumor tissue, and the frequency of genotypes of polymorphic marker C3435T of ABCB1 gene in patients with iris melanoma. Material and methods. The study included 139 patients with uveal melanoma (UM) followed in 2011–2023. The experimental group included 46 patients with iris melanoma (n = 20, group I) and ciliary body involvement (n = 26, group II), who underwent a molecular genetic study. The comparison group III consisted of 30 UM patients managed in 2012. Morphologically, uveal melanoma was verified in all cases. Results. No mutations in the GNAQ/GNA11 genes were identified in group I. In group II, one heterozygous mutation in the GNAQ/GNA11 genes was detected in 2 patients (7.7 %). No significant associations with clinical or pathomorphological features were found (p > 0.1). In the comparison group III, mutations in the GNAQ/ GNA11 genes were detected in 27 patients (90 %). When comparing the frequency of heterozygous mutations in the GNAQ/ GNA11 genes significant differences between the experimental groups and the comparison group were revealed (F = 0.0000001, χ2 = 56.45). The CC genotype of the C3435T polymorphic marker of the ABCB1 gene was found in 90 % (F = 0.026418, χ2 = 5.36, significantly more frequently than in group III), in group II — in 92.3 % (F = 0.006183, χ2 = 7.75, significantly more frequently than in group III), in group III it was found in 60 %. The TT genotype was not detected in any group. Conclusion. This study has shown that the frequency of mutations in GNAQ and GNA11 genes, the frequency of CT genotype of ABCB1 polymorphic marker C3435T gene in iris melanoma is significantly lower than that in choroid melanoma, indicating a relatively favorable tumor behaviour.

увеальная меланомамеланома радужкимеланома хориоидеицоДНКGNAQGNA11АBСB1uveal melanomairis melanomachoroidal melanomactDNAGNAQGNA11АBСB1ReferencesJager MJ, Shields CL, Cebulla CM, et al. Uveal melanoma. Nature Reviews Disease Primers. 2020 Apr 9; 6 (1): 24. doi:10.1038/s41572-020-0158-0Jager MJ, Shields CL, Cebulla CM, et al. Uveal melanoma. Nature Reviews Disease Primers. 2020 Apr 9; 6 (1): 24. doi:10.1038/s41572-020-0158-0Smit KN, Jager MJ, de Klein A, Kili E. Uveal melanoma: towards a molecular understanding. Prog Retin Eye Res. 2020;75:100800, doi: 10.1016/j.preteyeres.2019.100800Smit KN, Jager MJ, de Klein A, Kili E. Uveal melanoma: towards a molecular understanding. Prog Retin Eye Res. 2020;75:100800, doi: 10.1016/j.preteyeres.2019.100800Amaro A, Gangemi R, Piaggio F, et al. The biology of uveal melanoma. Cancer Metastasis Rev. 2017; 36 (1): 109–40. doi: 10.1007/s10555-017-9663-3Amaro A, Gangemi R, Piaggio F, et al. The biology of uveal melanoma. Cancer Metastasis Rev. 2017; 36 (1): 109–40. doi: 10.1007/s10555-017-9663-3Maheshwari A, Finger PT. Cancers of the eye. Cancer Metastasis Rev. 2018; 37: 677–90. doi: 10.1007/s10555-018-9762-9Maheshwari A, Finger PT. Cancers of the eye. Cancer Metastasis Rev. 2018; 37: 677–90. doi: 10.1007/s10555-018-9762-9Oxenreiter MM, Lane AM, Jain P, Kim IK, Gragoudas ES. Conservative management of suspicious melanocytic lesions of the iris. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2019; 257: 1319–24. doi: 10.1007/s00417-019-04296-0Oxenreiter MM, Lane AM, Jain P, Kim IK, Gragoudas ES. Conservative management of suspicious melanocytic lesions of the iris. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2019; 257: 1319–24. doi: 10.1007/s00417-019-04296-0Singh M, Durairaj P, Yeung J. Uveal Melanoma: A review of the literature. Oncol Ther. 2018; 6 (1): 87–104. doi: 10.1007/s40487-018-0056-8Singh M, Durairaj P, Yeung J. Uveal Melanoma: A review of the literature. Oncol Ther. 2018; 6 (1): 87–104. doi: 10.1007/s40487-018-0056-8Jamison A, Bhatti LA, Sobti MM, et al. Uveal melanoma-associated survival in Scotland. Eye (London). 2019; 33: 1699–706. doi: 10.1038/s41433-019-0622-9Jamison A, Bhatti LA, Sobti MM, et al. Uveal melanoma-associated survival in Scotland. Eye (London). 2019; 33: 1699–706. doi: 10.1038/s41433-019-0622-9Kalirai H, Thornton S, Tsygankov AI, et al. Genetics of uveal melanoma. Intraocular Tumors. 2019; 81–91. doi 10.1007/978-981-15-0395-57Kalirai H, Thornton S, Tsygankov AI, et al. Genetics of uveal melanoma. Intraocular Tumors. 2019; 81–91. doi 10.1007/978-981-15-0395-57Van Poppelen NM, Vaarwater J, Mudhar H.S, et al. Genetic background of iris melanomas and iris melanocytic tumors of uncertain malignant potential. Ophthalmology. 2018; 125: 904–12. doi: 10.1016/j.ophtha.2017.12.022Van Poppelen NM, Vaarwater J, Mudhar H.S, et al. Genetic background of iris melanomas and iris melanocytic tumors of uncertain malignant potential. Ophthalmology. 2018; 125: 904–12. doi: 10.1016/j.ophtha.2017.12.022Саакян С.В., Амирян А.Г., Цыганков А.Ю., Логинов В.И., Бурденный А.М. Мутации в онкогенах GNAQ и GNA11 у больных увеальной меланомой. Молекулярная медицина. 2014; 2: 34–7Saakyan S.V., Amiryan A.G., Tsygankov A.Iu., Loginov V.I., Burdennyy A.M. Mutations in oncogenes GNAQ and GNA11 in uveal melanoma patients. Molecular medicine. 2014; 2: 34–7 (In Russ.).Nayman T, Bostan C, Logan P, Burnier MN Jr. Uveal melanoma risk factors: a systematic review of meta-analyses. Curr Eye Res. 2017; 42 (8): 1085–93. doi: 10.1080/02713683.2017.1297997Nayman T, Bostan C, Logan P, Burnier MN Jr. Uveal melanoma risk factors: a systematic review of meta-analyses. Curr Eye Res. 2017; 42 (8): 1085–93. doi: 10.1080/02713683.2017.1297997Staby KM, Gravdal K, Mork SJ, et al. Prognostic impact of chromosomal aberrations and GNAQ, GNA11 and BAP1 mutations in uveal melanoma. Acta Ophthalmol. 2018; 96: 31–8. doi: 10.1111/aos.13452Staby KM, Gravdal K, Mork SJ, et al. Prognostic impact of chromosomal aberrations and GNAQ, GNA11 and BAP1 mutations in uveal melanoma. Acta Ophthalmol. 2018; 96: 31–8. doi: 10.1111/aos.13452Scholz SL, Moller I, Reis H, et al. Frequent GNAQ, GNA11, and EIF1AX Mutations in Iris Melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017; 58: 3464–70. doi: 10.1167/iovs.17-21838Scholz SL, Moller I, Reis H, et al. Frequent GNAQ, GNA11, and EIF1AX Mutations in Iris Melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017; 58: 3464–70. doi: 10.1167/iovs.17-21838Helgadottir H, Höiom V. The genetics of uveal melanoma: current insights. Appl Clin Genet. 2016; 9: 147–55. doi: 10.2147/TACG.S69210Helgadottir H, Höiom V. The genetics of uveal melanoma: current insights. Appl Clin Genet. 2016; 9: 147–55. doi: 10.2147/TACG.S69210Feng X, Arang N, Rigiraccioloet DC, al. A platform of synthetic lethal gene interaction networks reveals that the GNAQ uveal melanoma oncogene controls the Hippo pathway through FAK. Cancer Cell. 2019; 35: 457–72. doi: 10.1016/j.ccell.2019.01.009Feng X, Arang N, Rigiraccioloet DC, al. A platform of synthetic lethal gene interaction networks reveals that the GNAQ uveal melanoma oncogene controls the Hippo pathway through FAK. Cancer Cell. 2019; 35: 457–72. doi: 10.1016/j.ccell.2019.01.009Van Raamsdonk CD, Griewank KG, Crosby MB, et al. Mutations in GNA11 in uveal melanoma. N Engl J Med. 2010; 363: 2191–9. doi: 10.1056/NEJMoa1000584Van Raamsdonk CD, Griewank KG, Crosby MB, et al. Mutations in GNA11 in uveal melanoma. N Engl J Med. 2010; 363: 2191–9. doi: 10.1056/NEJMoa1000584Griewank KG, van de Nes J, Schilling B, et al. Genetic and clinico-pathologic analysis of metastatic uveal melanoma. Mod Pathol. 2014; 27: 175–83. doi: 10.1038/modpathol.2013.138Griewank KG, van de Nes J, Schilling B, et al. Genetic and clinico-pathologic analysis of metastatic uveal melanoma. Mod Pathol. 2014; 27: 175–83. doi: 10.1038/modpathol.2013.138Саакян С.В., Амирян А.Г., Цыганков А.Ю. и др. Ассоциация гена АBСB1 с риском развития увеальной меланомы. Архив патологии. 2014; 76 (2): 3–7.Saakyan S.V., Amiryan A.G., Tsygankov A.Yu., et al. Association of the ABCB1 gene with risk for uveal melanoma. Arkhiv patologii. 2014; 76 (2): 3–7 (In Russ.).Нероев В.В., Саакян С.В., Амирян А.Г. и др. Выживаемость больных увеальной меланомой в отдаленные сроки после энуклеации в зависимости от молекулярно-генетических аберраций. Альманах клинической медицины. 2018; 46 (4): 338–46. doi: 10.18786/2072-0505-2018-46-4-338-346Neroev V.V., Saakyan S.V., Amiryan A.G. Survival rate of uveal melanoma patients melanoma patients in distant terms after enucleation depending on molecular genetic aberrations. Almanakh klinicheskoy meditsiny. 2018; 46 (4): 338–46 (In Russ.). doi: 10.18786/2072-0505-2018-46-4-338-346Саакян С.В., Цыганков А.Ю., Мякошина Е.Б. и др. Ассоциация клинико-инструментальных и молекулярно-генетических предикторов с риском развития и опухолевой прогрессии меланоцитарных внутриглазных новообразований. Российский офтальмологический журнал. 2020; 13 (4): 24–32. doi:10.21516/2072-0076-2020-13-4-24-32Saakyan S.V., Tsygankov A.Yu., Myakoshina E.B., et al. Association of clinical, instrumental and molecular genetic predictors with the risk of development and tumor progression of melanocytic intraocular neoplasms. Russian Ophthalmological Journal. 2020; 13 (4): 24–32 (In Russ.). doi:10.21516/2072-0076-2020-13-4-24-32Singh M, Durairaj P, Yeung J. Uveal Melanoma: A review of the literature. Oncol Ther. 2018; 6 (1): 87–104. doi: 10.1007/s40487-018-0056-8Singh M, Durairaj P, Yeung J. Uveal Melanoma: A review of the literature. Oncol Ther. 2018; 6 (1): 87–104. doi: 10.1007/s40487-018-0056-8Damato BE, Heimann H, Kalirai H, Coupland SE. Age, survival predictors, and metastatic death in patients with choroidal melanoma: tentative evidence of a therapeutic effect on survival. JAMA Ophthalmol. 2014; 132 (5): 605–13. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2014.77Damato BE, Heimann H, Kalirai H, Coupland SE. Age, survival predictors, and metastatic death in patients with choroidal melanoma: tentative evidence of a therapeutic effect on survival. JAMA Ophthalmol. 2014; 132 (5): 605–13. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2014.77Shields CL, Di Nicola M, Bekerman VP, et al. Iris melanoma outcomes based on the American Joint Committee on Cancer classification (eighth edition) in 432 patients. Ophthalmology. 2018; 125 (6): 913–23. doi: 10.1016/j.ophtha.2017.11.040Shields CL, Di Nicola M, Bekerman VP, et al. Iris melanoma outcomes based on the American Joint Committee on Cancer classification (eighth edition) in 432 patients. Ophthalmology. 2018; 125 (6): 913–23. doi: 10.1016/j.ophtha.2017.11.040Onken MD, Worley LA, Long MD, et al. Oncogenic mutations in GNAQ occur early in uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008; 49 (12): 5230–4. doi: 10.1167/iovs.08-2145Onken MD, Worley LA, Long MD, et al. Oncogenic mutations in GNAQ occur early in uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008; 49 (12): 5230–4. doi: 10.1167/iovs.08-2145Landreville S, Agapova OA, Kneass ZT, Salesse C, Harbour JW. ABCB1 identifies a subpopulation of uveal melanoma cells with high metastatic propensity. Pigment Cell Melanoma Res. 2011; 24 (3): 430–7. doi:10.1111/j.1755-148X.2011.00841.xLandreville S, Agapova OA, Kneass ZT, Salesse C, Harbour JW. ABCB1 identifies a subpopulation of uveal melanoma cells with high metastatic propensity. Pigment Cell Melanoma Res. 2011; 24 (3): 430–7. doi:10.1111/j.1755-148X.2011.00841.x

The authors declare that there are no conflicts of interest present.