helmholtzeyeinstituteРоссийский офтальмологический журналRussian Ophthalmological Journal2072-00762587-5760Real time Publishers10.21516/2072-0076-2024-17-4-129-134helmholtzeyeinstitute-1635Research ArticleОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫREVIEWSЗначение реактивации латентных вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типа в этиопатогенезе хронических воспалительных заболеваний глаз и развитии поздних постувеальных осложненийThe significance of reactivation of latent herpes simplex viruses type 1 and 2 in the etiopathogenesis of chronic inflammatory eye diseases and the development of late post-uveal complicationsКричевскаяГ. И.KrichevskayaG. I.

Галина Исааковна Кричевская — канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник отдела иммунологии и вирусологии.

Ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062

Galina I. Krichevskaya — Cand. of Med. Sci., leading researcher, department of immunology and virology.

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062

gkri@yandex.ruСорожкинаЕ. С.SorozhkinaE. S.

Екатерина Сергеевна Сорожкина — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела иммунологии и вирусологии.

Ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062

Ekaterina S. Sorozhkina — Cand. of Med. Sci., Senior researcher, department of immunology and virology.

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062

БалацкаяН. В.BalatskayaN. V.

Наталья Владимировна Балацкая — канд. биол. наук, начальник отдела иммунологии и вирусологии.

Ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062

Natalia V. Balatskaya — Cand. of Biol. Sci., head of the department of immunology and virology.

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062

КовалеваЛ. А.KovalevaL. A.

Людмила Анатольевна Ковалева — канд. мед. наук, научный сотрудник отдела инфекционных и аллергических заболеваний глаз.

Ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062

Ludmila A. Kovaleva — Cand. of Med. Sci., researcher, department of infectious and allergic eye diseases.

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062

ДавыдоваГ. А.DavydovaG. A.

Галина Анатольевна Давыдова — канд. мед. наук, научный сотрудник отдела патологии сетчатки.

Ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062

Galina A. Davydova — Cand. of Med. Sci., researcher, department of retina and optic nerve pathology.

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062

ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава РоссииРоссияHelmholtz National Medical Research Center of Eye DiseasesRussian Federation202414122024174129134Copyright © Кричевская Г.И., Сорожкина Е.С., Балацкая Н.В., Ковалева Л.А., Давыдова Г.А., 20242024Кричевская Г.И., Сорожкина Е.С., Балацкая Н.В., Ковалева Л.А., Давыдова Г.А.Krichevskaya G.I., Sorozhkina E.S., Balatskaya N.V., Kovaleva L.A., Davydova G.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://roj.igb.ru/jour/article/view/1635

Вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типа (ВПГ-1 и ВПГ-2) вызывают широко распространенные пожизненные инфекции. Эти особенности ВПГ-инфекции (ВПГИ) связаны с наличием двух фаз инфекционного цикла: фазой литической инфекции, протекающей с образованием новых вирусных частиц, и фазой латентной инфекции, при которой ВПГ сохраняется в клетках в скрытом, малодоступном для иммунной системы виде. Литическая и латентная фазы ВПГИ отличаются формой вирусного генома, его локализацией, количеством активных вирусных генов и экспрессируемых вирусных продуктов. Литическая инфекция протекает в основном в эпителиальных клетках, а резервуар латентного вируса — ядра чувствительных нейронов ганглиев, иннервирующих место литической инфекции. В качестве экспериментального аналога латентной инфекции нейронов рассматривают «абортивную» инфекцию перевиваемых клеток Hela, при которой в ядрах выживших клеток геномы ВПГ-1 выявлялись в течение 5 нед, сохраняя способность реактивироваться и вызывать литическую инфекцию. Выявлена частая субклиническая реактивация ВПГ с выделением инфекционного вируса у перенесших герпетические заболевания и у практически здоровых людей с хронической ВПГИ. Рецидивы герпетического заболевания наступают значительно реже. Интеркуррентные заболевания — один из ведущих факторов реактивации латентного ВПГ. Реактивация ВПГ может спровоцировать обострение или развитие заболевания негерпетической этиологии, утяжелить и осложнить его течение. Включение в комплексную терапию таких пациентов специфических противогерпетических средств сокращало сроки наступления ремиссии. Реактивация ВПГ — прогностически неблагоприятный фактор не только при активном заболевании глаз, но и при клинической ремиссии. По нашим данным, субклиническая реактивация ВПГ у пациентов с ремиссией увеита усиливала системную продукцию провоспалительных и ангиогенных хемокинов, способствовала хронизации вялотекущего воспалительного процесса и развитию поздних постувеальных осложнений. Актуальным остается вопрос о назначении таким пациентам специфической противогерпетической терапии.

Herpes simplex viruses type 1 and 2 (HSV-1 and HSV-2) cause widespread lifelong infections. These characteristics of herpes simplex virus infections (HSVI) are associated with the presence of two phases in the infectious cycle: the lytic infection phase, which involves the formation of new viral particles, and the latent infection phase, during which the HSV remains in cells in a hidden form that is less accessible to the immune system. The lytic and latent phases of HSVI differ in the form of the viral genome, its localization, number of active viral genes, and expressed viral products. Lytic infection primarily occurs in epithelial cells, while the reservoir of latent virus is the nuclei of sensory neurons of the ganglia innervating the site of lytic infection. “Abortive” infection of Hela transfected cells is considered as experimental analogue of latent neuron infection, in which HSV-1 genomes were detected in the nuclei of surviving cells for up to 5 weeks, retaining the ability to reactivate and induce lytic infection. Frequent subclinical reactivation of HSV with the release of infectious virus has been identified in individuals who have had herpes infections and in healthy people with chronic HSVI. Relapses of herpes disease occur much less frequently. Intercurrent diseases are one of the leading factors in the reactivation of latent HSV. Reactivation of HSV can trigger the exacerbation or development of non-herpetic diseases, complicating their course. Inclusion of specific antiviral agents in the complex therapy of such patients shortened the time till remission onset. HSV reactivation is a prognostically unfavorable factor not only in active eye disease but also in clinical remission. According to our data, subclinical HSV reactivation in patients with remission of uveitis increased the systemic production of pro-inflammatory and angiogenic chemokines, thus contributing to the chronicization of a low-grade inflammatory process and the development of late post-uveal complications. The question of prescribing specific antiviral therapy to such patients remains relevant.

герпес-вирусылитическая фазалатентная фазасубклиническая реактивациявоспалительные заболевания глазherpesviruseslytic phaselatent phasesubclinical reactivationinflammatory eye diseasesno author has a financial or property interest in any material or method mentionedReferencesКуханова М.К., Коровина А.Н., Кочетков С.Н. Вирус простого герпеса: жизненный цикл и поиск ингибиторов. Успехи биологической химии. 2014; 54: 457–94. https://doi.org/10.1134/S0006297914130124Kukhanova M.K., Korovina A.N., Kochetkov S.N. Human herpes simplex virus: Life cycle and development of inhibitors. Biochemistry Moscow. 2014; 79, 1635–52 (In Russ.). https://doi.org/10.1134/S0006297914130124Verzosa AL, McGeever LA, Bhark SJ, et al. Herpes Simplex Virus 1 infection of neuronal and non-neuronal cells elicits specific innate immune responses and immune evasion mechanisms. Front Immunol. 2021; 12: 644664. doi: 10.3389/fimmu.2021.644664Verzosa AL, McGeever LA, Bhark SJ, et al. Herpes Simplex Virus 1 infection of neuronal and non-neuronal cells elicits specific innate immune responses and immune evasion mechanisms. Front Immunol. 2021; 12: 644664. doi: 10.3389/fimmu.2021.644664Zhu S, Viejo-Borbolla A. Pathogenesis and virulence of herpes simplex virus. Virulence. 2021; 12 (1): 2670–702. doi: 10.1080/21505594.2021.1982373Zhu S, Viejo-Borbolla A. Pathogenesis and virulence of herpes simplex virus. Virulence. 2021; 12 (1): 2670–702. doi: 10.1080/21505594.2021.1982373Bloom DC, Giordani N, Kwiatkowski DL. Epigenetic regulation of latent HSV-1 gene expression. Biochim Biophys Acta. 2010; 1799 (3–4): 246–56. doi: 10.1016/j.bbagrm.2009.12.001Bloom DC, Giordani N, Kwiatkowski DL. Epigenetic regulation of latent HSV-1 gene expression. Biochim Biophys Acta. 2010; 1799 (3–4): 246–56. doi: 10.1016/j.bbagrm.2009.12.001Wilson AC, Mohr I. A cultured affair: HSV latency and reactivation in neurons. Trends Microbiol. 2012; 20 (12): 604–11. doi: 10.1016/j.tim.2012.08.005Wilson AC, Mohr I. A cultured affair: HSV latency and reactivation in neurons. Trends Microbiol. 2012; 20 (12): 604–11. doi: 10.1016/j.tim.2012.08.005van Velzen M, Jing L, Osterhaus AD, et al. Local CD4 and CD8 T-cell reactivity to HSV-1 antigens documents broad viral protein expression and immune competence in latently infected human trigeminal ganglia. PLoS Pathog. 2013; 9 (8):e1003547. doi: 10.1371/journal.ppat.1003547van Velzen M, Jing L, Osterhaus AD, et al. Local CD4 and CD8 T-cell reactivity to HSV-1 antigens documents broad viral protein expression and immune competence in latently infected human trigeminal ganglia. PLoS Pathog. 2013; 9 (8):e1003547. doi: 10.1371/journal.ppat.1003547Grinde B. Herpesviruses: latency and reactivation — viral strategies and host response. J Oral Microbiol. 2013; 5. doi: 10.3402/jom.v5i0.22766Grinde B. Herpesviruses: latency and reactivation — viral strategies and host response. J Oral Microbiol. 2013; 5. doi: 10.3402/jom.v5i0.22766Al-Dujaili LJ, Clerkin PP, Clement C, et al. Ocular herpes simplex virus: how are latency, reactivation, recurrent disease and therapy interrelated? Future Microbiol. 2011; 6 (8): 877–907. doi: 10.2217/fmb.11.73VAl-Dujaili LJ, Clerkin PP, Clement C, et al. Ocular herpes simplex virus: how are latency, reactivation, recurrent disease and therapy interrelated? Future Microbiol. 2011; 6 (8): 877–907. doi: 10.2217/fmb.11.73VCohen EM, Avital N, Shamay M, Kobiler O. Abortive herpes simplex virus infection of nonneuronal cells results in quiescent viral genomes that can reactivate. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020; 117 (1): 635–40. doi: 10.1073/pnas.1910537117Cohen EM, Avital N, Shamay M, Kobiler O. Abortive herpes simplex virus infection of nonneuronal cells results in quiescent viral genomes that can reactivate. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020; 117 (1): 635–40. doi: 10.1073/pnas.1910537117van Gelderen BE, Van der Lelij A, Treffers WF, van der Gaag R. Detection of herpes simplex virus type 1, 2 and varicella zoster virus DNA in recipient corneal buttons. Br J Ophthalmol. 2000; 84 (11): 1238–43. doi: 10.1136/bjo.84.11.1238van Gelderen BE, Van der Lelij A, Treffers WF, van der Gaag R. Detection of herpes simplex virus type 1, 2 and varicella zoster virus DNA in recipient corneal buttons. Br J Ophthalmol. 2000; 84 (11): 1238–43. doi: 10.1136/bjo.84.11.1238Shimomura Y, Deai T, Fukuda M, et al. Corneal buttons obtained from patients with HSK harbor high copy numbers of the HSV genome. Cornea. 2007; 26 (2): 190–3. doi: 10.1097/ICO.0b013e31802 eaee6Shimomura Y, Deai T, Fukuda M, et al. Corneal buttons obtained from patients with HSK harbor high copy numbers of the HSV genome. Cornea. 2007; 26 (2): 190–3. doi: 10.1097/ICO.0b013e31802eaee6Higaki S, Fukuda M, Shimomura Y. Virological and molecular biological evidence supporting herpes simplex virus type 1 corneal latency. Jpn J Ophthalmol. 2015; 59 (2): 131–4. doi: 10.1007/s10384-014-0369-6Higaki S, Fukuda M, Shimomura Y. Virological and molecular biological evidence supporting herpes simplex virus type 1 corneal latency. Jpn J Ophthalmol. 2015; 59 (2): 131–4. doi: 10.1007/s10384-014-0369-6Singh N, Tscharke DC. Herpes Simplex Virus latency is noisier the closer we look. J Virol. 2020; 94 (4):e01701-19. doi: 10.1128/JVI.01701-19Singh N, Tscharke DC. Herpes Simplex Virus latency is noisier the closer we look. J Virol. 2020; 94 (4):e01701-19. doi: 10.1128/JVI.01701-19Кричевская Г.И., Анджелов В.О., Катаргина Л.А. и др. Реактивация персистентных герпес-вирусных инфекций как фактор патогенеза эндогенных увеитов у детей. Вестник офтальмологии. 2005; 2: 22–4. https://doi.org/10.17116/oftalma2005Krichevskaia G.I., Andzhelov V.O., Katargina L.A., et al. Reactivation of persistent herpes virus infection as a factor of endogenous uveitis in children. Vestnik oftal’mologii. 2005; 121 (2): 22–4 (In Russ.). https://doi.org/10.17116/oftalma2005Нероев В.В., Танковский В.Э. Увеиты (основные симптомы, лечение). Москва: Триумф; 2018.Neroev V.V., Tankovsky V.E. Uveitis. (Main symptoms and treatment). Moscow: Triumph; 2018 (In Russ.).Касихина Е.И., Глазко И.И., Чекмарев А.С. Герпетическая инфекция: механизмы латентности и реактивации. Возможности управления. Клиническая дерматология и венерология. 2014; 12 (1): 75–80.Kasikhina E.I., Glazko I.I., Chekmarev A.S. Herpetic infection: mechanisms of latency and reactivation. Potential to control the infection. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2014; 12 (1): 75–80 (In Russ.).Сидорова Т.В., Лебедев В.В., Кричевская Г.И., Катаргина Л.А., Быковская Г.Н. Особенности патогенеза эндогенных увеитов у детей с хронической герпес-вирусной инфекцией. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2003; 5 (12): 52–5. https://doi.org/10.31631/2073-3046-2003-12-5Sidorova T.V., Lebedev V.V., Krichevskaia G.I., Katargina L.A., Bykovskaya G.N. Features of the pathogenesis of endogenous uveitis in children with chronic herpesvirus infection. Epidemiologia i vakcinoprofilaktika. 2003; 5 (12): 52–5 (In Russ.). https://doi.org/10.31631/2073-3046-2003-12-5Perng GC, Osorio N, Jiang X, et al. Large amounts of reactivated virus in tears precedes recurrent herpes stromal keratitis in stressed rabbits latently infected with Herpes Simplex Virus. Curr Eye Res. 2016; 41 (3): 284–91. doi: 10.3109/02713683.2015.1020172Perng GC, Osorio N, Jiang X, et al. Large amounts of reactivated virus in tears precedes recurrent herpes stromal keratitis in stressed rabbits latently infected with Herpes Simplex Virus. Curr Eye Res. 2016; 41 (3): 284–91. doi: 10.3109/02713683.2015.1020172Schiffer JT, Abu-Raddad L, Mark KE, et al. Frequent release of low amounts of herpes simplex virus from neurons: results of a mathematical model. Sci Transl Med. 2009; 1 (7): 7ra16. doi: 10.1126/scitranslmed.3000193Schiffer JT, Abu-Raddad L, Mark KE, et al. Frequent release of low amounts of herpes simplex virus from neurons: results of a mathematical model. Sci Transl Med. 2009; 1 (7): 7ra16. doi: 10.1126/scitranslmed.3000193Kaufman HE, Azcuy AM, Varnell ED, et al. HSV-1 DNA in tears and saliva of normal adults. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005 Jan; 46 (1): 241–7. doi: 10.1167/iovs.04-0614Kaufman HE, Azcuy AM, Varnell ED, et al. HSV-1 DNA in tears and saliva of normal adults. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005 Jan; 46 (1): 241–7. doi: 10.1167/iovs.04-0614Amin I, Younas S, Afzal S, Shahid M, Idrees M. Herpes Simplex Virus Type 1 and host antiviral immune responses: An Update. Viral Immunol. 2019 Dec; 32 (10): 424–9. doi: 10.1089/vim.2019.0097Amin I, Younas S, Afzal S, Shahid M, Idrees M. Herpes Simplex Virus Type 1 and host antiviral immune responses: An Update. Viral Immunol. 2019 Dec; 32 (10): 424–9. doi: 10.1089/vim.2019.0097Divito S, Cherpes TL, Hendricks RL. A triple entente: virus, neurons, and CD8+ T cells maintain HSV-1 latency. Immunol Res. 2006; 36 (1–3): 119–26. doi: 10.1385/IR:36:1:119Divito S, Cherpes TL, Hendricks RL. A triple entente: virus, neurons, and CD8+ T cells maintain HSV-1 latency. Immunol Res. 2006; 36 (1–3): 119–26. doi: 10.1385/IR:36:1:119Hoshino Y, Pesnicak L, Cohen JI, Straus SE. Rates of reactivation of latent herpes simplex virus from mouse trigeminal ganglia ex vivo correlate directly with viral load and inversely with number of infiltrating CD8+ T cells. J Virol. 2007 Aug; 81 (15): 8157–64. doi: 10.1128/JVI.00474-07Hoshino Y, Pesnicak L, Cohen JI, Straus SE. Rates of reactivation of latent herpes simplex virus from mouse trigeminal ganglia ex vivo correlate directly with viral load and inversely with number of infiltrating CD8+ T cells. J Virol. 2007 Aug; 81 (15): 8157–64. doi: 10.1128/JVI.00474-07Нероев В.В., Сорожкина Е.С., Кричевская Г.И. и др. Клинические особенности увеита при болезни Бехчета у пациентов с реактивацией герпес-вирусных инфекций. Российский офтальмологический журнал. 2022; 15 (4): 58–65. https://doi.org/10.21516/2072-0076-2022-15-4-58-65Neroev V.V., Sorozhkina E.S., Krichevskaya G.I., et al. Clinical features of Behcet’s uveitis in patients with herpesvirus reactivation. Russian ophthalmological journal. 2022; 15 (4): 58–65 (In Russ.). https://doi.org/10.21516/2072-0076-2022-15-4-58-65Кричевская Г.И., Сорожкина Е.С., Балацкая Н.В. и др. Влияние реактивации вирусов герпеса человека на системную продукцию цитокинов у пациентов с болезнью Бехчета и увеитами. Медицинская иммунология. 2021; 23 (4): 767–74. https://doi.org/10.15789/1563-0625-EOH-2286Krichevskaya G.I., Sorozhkina E.S., Balatskaya N.V., et al. Effect of Human Herpes Simplex Virus reactivation on systemic cytokine production in patients with Behcet’s diseases and uveitis. Medical immunology. 2021; 23 (4): 767–74 (In Russ.). https://doi.org/10.15789/1563-0625-EOH-2286Shimomura Y. Herpes simplex virus latency, reactivation, and a new antiviral therapy for herpetic keratitis. Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2008 Mar; 112 (3): 247–64; discussion 265. Japanese. PMID: 18411713.Shimomura Y. Herpes simplex virus latency, reactivation, and a new antiviral therapy for herpetic keratitis. Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2008 Mar; 112 (3): 247–64; discussion 265. Japanese. PMID: 18411713.Valerio GS, Lin CC. Ocular manifestations of herpes simplex virus. Curr Opin Ophthalmol. 2019 Nov; 30 (6): 525–31. doi: 10.1097/ICU.0000000000000618Valerio GS, Lin CC. Ocular manifestations of herpes simplex virus. Curr Opin Ophthalmol. 2019 Nov; 30 (6): 525–31. doi: 10.1097/ICU.0000000000000618Ковалева Л.А., Давыдова Г.А., Кричевская Г.И. и др. Способ определения показаний к проведению противовирусной терапии при передних неинфекционных увеитах, ассоциированных с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями. Патент РФ N 2780543; 2022.Kovaleva L.A., Davydova G.A., Krichevskaya G.I., et al. Method for determining indication for antiviral therapy for anterior noninfectious uveitis associated with immune-inflammatory rheumatoid diseases. Patent RF, N 2780543; 2022 (In Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.