helmholtzeyeinstituteРоссийский офтальмологический журналRussian Ophthalmological Journal2072-00762587-5760Real time Publishers10.21516/2072-0076-2019-12-3-21-29helmholtzeyeinstitute-298Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESАссоциация мутаций и полиморфных вариантов гена VHL с клиническими характеристиками капиллярной гемангиомы сетчаткиAssociation of mutations and polymorphic variants of the VHL gene with the clinical characteristics of retinal capillary hemangiomaНероевВ. В.NeroevV. V.

член-корр. РАН, д-р мед. наук, профессор, директор

105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19

Corresponding member of RAS, Dr. Med. Sci., Professor, director

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062

СаакянС. В.SaakyanS. V.

д-р мед. наук, профессор, руководитель отдела офтальмоонкологии и радиологии

105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19

 Dr. Med. Sci., Professor, head of ocular oncology and radiology department

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062

НовиковаА. Ю.NovikovaA. Yu.

аспирант отдела патологии сетчатки и зрительного нерва

105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19

 Ph. D. student, department of retinal and optic nerve pathology

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062

ayukolesnikova@gmail.comРябинаМ. В.RyabinaM. V.

канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела патологии сетчатки и зрительного нерва

105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19

Cand. Med. Sci., senior researcher, department of retinal and optic nerve pathology

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062

ИлюхинП. А.IlyukhinP. A.

канд. мед. наук, научный сотрудник отдела патологии сетчатки и зрительного нерва

105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19

Cand. Med. Sci., researcher, department of retinal and optic nerve pathology

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062

ЦыганковА. Ю.TsygankovA. Yu.

канд. мед. наук, младший научный сотрудник отдела офтальмоонкологии и радиологии

105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19

 Cand. Med. Sci., junior researcher, ocular oncology and radiology department

14/19, Sadovaya-Chernogryazskaya St., Moscow, 105062

ЛогиновВ. И.LoginovV. I.

канд. биол. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории патогеномики и транскриптомики

125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8

Cand. Biol. Sci., leading researcher, laboratory of pathogenomics and transcriptomics

8 Baltiyskaya St., Moscow, 125315

БурденныйА. М.BurdennyA. M.

канд. биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории патогеномики и транскриптомики

125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8

Cand. Biol. Sci., senior researcher, laboratory of pathogenomics and transcriptomics

8 Baltiyskaya St., Moscow, 125315

ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава РоссииРоссияHelmholtz National Medical Research Center of Eye DiseasesRussian FederationНаучно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМНРоссияInstitute of General Pathology and PathophysiologyRussian Federation2019290820191232129Copyright © Нероев В.В., Саакян С.В., Новикова А.Ю., Рябина М.В., Илюхин П.А., Цыганков А.Ю., Логинов В.И., Бурденный А.М., 20192019Нероев В.В., Саакян С.В., Новикова А.Ю., Рябина М.В., Илюхин П.А., Цыганков А.Ю., Логинов В.И., Бурденный А.М.Neroev V.V., Saakyan S.V., Novikova A.Y., Ryabina M.V., Ilyukhin P.A., Tsygankov A.Y., Loginov V.I., Burdenny A.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://roj.igb.ru/jour/article/view/298

Цель работы — изучение ассоциации мутаций и полиморфных вариантов гена VHL с клиническими характеристиками капиллярной гемангиомы сетчатки.

Материал и методы

Материал и методы. Материалом исследования служили 29 образцов ДНК, выделенных из лейкоцитов периферической крови больных с капиллярными гемангиомами сетчатки. Изучение мутаций и полиморфных маркеров гена VHL осуществляли методом анализа кривых плавления c высокой разрешающей способностью.

Результаты

Результаты. Выявлена значимая связь частоты мутации тирозина в 156-м положении гена VHL c локализацией капиллярной гемангиомы на средней периферии глазного дна, а также с наличием локальной экссудативной отслойки сетчатки и фиброглиальной пролиферации в области опухоли (p = 0,02; RR = 1,86). Установлена ассоциация частоты мутации аргинина в 200-м положении гена с наличием гемангиобластом мозжечка и спинного мозга. Установлена статистически значимая ассоциация генотипа GA полиморфного маркера rs779805 гена VHL c локализацией капиллярной гемангиомы на средней периферии глазного дна (p = 0,03; RR = 4,8). Показано, что носительство аллеля T-полиморфного маркера rs779808 может ассоциироваться с характерной локализацией опухоли на крайней периферии сетчатки в верхнем височном квадранте. Определена тенденция к увеличению частоты выявления генотипа AC полиморфного маркера rs1678607 у пациентов с геморрагическими осложнениями капиллярной гемангиомы, а также к увеличению частоты генотипа ТТ полиморфного маркера rs1642742 у больных с гемангиобластомами мозжечка.

Заключение

Заключение. Необходимо проведение дальнейших исследований на большем клиническом материале, поскольку полученные результаты могут иметь значение для ранней диагностики болезни Гиппеля — Линдау, прогнозирования появления и характера течения капиллярных гемангиом сетчатки, а также вероятности возникновения системных проявлений заболевания.

Purpose

Purpose. To study the association of mutations and polymorphic variants of the VHL gene with the clinical characteristics of retinal capillary hemangioma.

Material and methods

Material and methods. 29 DNA samples isolated from peripheral blood leukocytes of patients with retinal capillary hemangiomas were tested. The analysis of mutations and polymorphic markers of the VHL gene was carried out by high resolution melting curve analysis.

Results

Results. A significant correlation was found between the frequency of tyrosine mutation in the 156th position of the VHL gene and the localization of the capillary hemangioma in the middle periphery of the fundus, the presence of local exudative retinal detachment and fibroglial proliferation in the tumor region (p = 0.02; RR = 1.86). An association was established between arginine mutation frequency in the 200th position of the gene with the presence of cerebellar hemangioblastoma and spinal cord. A statistically significant association of the GA genotype of the polymorphic marker rs779805 of the VHL gene with the localization of capillary hemangioma in the middle periphery of the fundus was established (p = 0.03; RR = 4.8). It has been shown that the carriage of the T allele of the polymorphic marker rs779808 may be associated with the characteristic localization of the tumor at the extreme periphery of the retina in the upper temporal quadrant. A tendency to increasing frequency of occurrence of the AC genotype of the polymorphic marker rs1678607 in patients with hemorrhagic complications of capillary hemangioma, as well as to increasing frequency of the TT genotype of the polymorphic marker rs1642742 in patients with cerebellar hemangioblastomas was determined.

Conclusion

Conclusion. Further research involving more clinical material is needed, as our results may be important for early diagnosis of Hippel — Lindau disease, prediction of the onset and clinical course of retinal capillary hemangiomas, as well as of the probability of systemic manifestations of the disease. 

болезнь Гиппеля — Линдаукапиллярная гемангиома сетчаткиген VHLмутацииHippel — Lindau diseaseretinal capillary hemangiomaVHL genemutationsReferencesWang H., Zhuang Z., Chan C.C. Hemangioblast: origin of hemangioblastoma in von Hippel — Lindau (VHL) syndrome. Oncoscience. 2018; 5 (7–8): 212–3. doi: 10.18632/oncoscience.447Wang H., Zhuang Z., Chan C.C. Hemangioblast: origin of hemangioblastoma in von Hippel — Lindau (VHL) syndrome. Oncoscience. 2018; 5 (7–8): 212–3. doi: 10.18632/oncoscience.447Vortmeyer A.O., Chan C-C., Chew E.Y., et al. Morphologic and genetic analysis of retinal angioma associated with massive gliosis in a patient with von Hippel — Lindau disease. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1999; 237: 513–7. https://doi.org/10.1007/s004170050Vortmeyer A.O., Chan C-C., Chew E.Y., et al. Morphologic and genetic analysis of retinal angioma associated with massive gliosis in a patient with von Hippel — Lindau disease. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1999; 237: 513–7. https://doi.org/10.1007/s004170050Webster A.R., Maher E.R., Moore A.T. Clinical characteristics of ocular angiomatosis in von Hippel-Lindau disease and correlation with germline mutation. Arch. Ophthalmol. 1999; 117 (3): 371–8. doi:10.1001/ archopht.117.3.371Webster A.R., Maher E.R., Moore A.T. Clinical characteristics of ocular angiomatosis in von Hippel-Lindau disease and correlation with germline mutation. Arch. Ophthalmol. 1999; 117 (3): 371–8. doi:10.1001/ archopht.117.3.371Singh A.D., Nouri M., Shields C.L., et al. Treatment of retinal capillary hemangioma. Ophthalmology. 2002; 109: 1799–806. http://dx.doi. org/10.1016/S0161-6420(02)01177-6Singh A.D., Nouri M., Shields C.L., et al. Treatment of retinal capillary hemangioma. Ophthalmology. 2002; 109: 1799–806. http://dx.doi. org/10.1016/S0161-6420(02)01177-6Neumann H.P., Eggert H.R., Weigel K., et al. Hemangioblastomas of the central nervous system. A 10-year study with special reference to von Hippel — Lindau syndrome. J. Neurosurg. 1989; 70 (1): 24–30. doi: 10.3171/jns.1989.70.1.0024Neumann H.P., Eggert H.R., Weigel K., et al. Hemangioblastomas of the central nervous system. A 10-year study with special reference to von Hippel — Lindau syndrome. J. Neurosurg. 1989; 70 (1): 24–30. doi: 10.3171/jns.1989.70.1.0024Haddad N.M., Cavallerano J.D., Silva P.S. Von Hippel — Lindau disease: a genetic and clinical review. Semin. Ophthalmol. 2013; 28 (5–6): 377–86. doi:10.3109/08820538.2013.825281Haddad N.M., Cavallerano J.D., Silva P.S. Von Hippel — Lindau disease: a genetic and clinical review. Semin. Ophthalmol. 2013; 28 (5–6): 377–86. doi:10.3109/08820538.2013.825281Neumann H.P., Lips C.J., Hsia Y.E., Zbar B. Von Hippel — Lindau syndrome. Brain Pathol. 1995; 5: 181–93.Neumann H.P., Lips C.J., Hsia Y.E., Zbar B. Von Hippel — Lindau syndrome. Brain Pathol. 1995; 5: 181–93.Maddock I.R., Moran A., Maher E.R., et al. A genetic register for von Hippel — Lindau disease. J. Med. Genet. 1996; 33: 120–7. doi:10.1136/ jmg.33.2.120Maddock I.R., Moran A., Maher E.R., et al. A genetic register for von Hippel — Lindau disease. J. Med. Genet. 1996; 33: 120–7. doi:10.1136/ jmg.33.2.120Neumann H.P., Wiestler O.D. Clustering of features of von HippelLindau syndrome: evidence for a complex genetic locus. Lancet. 1991; 337 (8749): 1052–54. https://doi.org/10.1016/0140-6736(91)91705-YNeumann H.P., Wiestler O.D. Clustering of features of von HippelLindau syndrome: evidence for a complex genetic locus. Lancet. 1991; 337 (8749): 1052–54. https://doi.org/10.1016/0140-6736(91)91705-YDollfus H., Massin P., Taupin P., et al. Retinal hemangioblastoma in von Hippel — Lindau disease: a clinical and molecular study. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43: 3067–74. PMID:12202531Dollfus H., Massin P., Taupin P., et al. Retinal hemangioblastoma in von Hippel — Lindau disease: a clinical and molecular study. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43: 3067–74. PMID:12202531Knudson A.G. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1971; 68 (4): 820–3.Knudson A.G. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1971; 68 (4): 820–3.Maher E.R., Yates J.R., Ferguson-Smith M.A. Statistical analysis of the two-stage mutation model in von Hippel — Lindau disease, and in sporadic cerebellar haemangioblastoma and renal cell carcinoma. J. Med. Genet.1990; 27: 311–4. http://dx.doi.org/10.1136/jmg.27.5.311Maher E.R., Yates J.R., Ferguson-Smith M.A. Statistical analysis of the two-stage mutation model in von Hippel — Lindau disease, and in sporadic cerebellar haemangioblastoma and renal cell carcinoma. J. Med. Genet.1990; 27: 311–4. http://dx.doi.org/10.1136/jmg.27.5.311Chang J.H., Spraul C.W., Lynn M.L., Drack А., Grossniklaus H.E. The two-stage mutation model in retinal hemangioblastoma. Ophthalmic Genet. 1998; 19 (3): 123–30. https://doi.org/10.1076/ opge.19.3.123.2185Chang J.H., Spraul C.W., Lynn M.L., Drack А., Grossniklaus H.E. The two-stage mutation model in retinal hemangioblastoma. Ophthalmic Genet. 1998; 19 (3): 123–30. https://doi.org/10.1076/ opge.19.3.123.2185Nordstrom-O'Brien M., van der Luijt R.B., van Rooijen E., et al. Genetic analysis of von Hippel-Lindau disease. Hum. Mutat. 2010; 31 (5): 521–37. doi: 10.1002/humu.21219Nordstrom-O'Brien M., van der Luijt R.B., van Rooijen E., et al. Genetic analysis of von Hippel-Lindau disease. Hum. Mutat. 2010; 31 (5): 521–37. doi: 10.1002/humu.21219Gallou C., Chauveau D., Richard S., et al. Genotype-phenotype correlation in von Hippel-Lindau families with renal lesions. Hum. Mutat. 2004; 24 (3): 215–24. doi: 10.1002/humu.20082Gallou C., Chauveau D., Richard S., et al. Genotype-phenotype correlation in von Hippel-Lindau families with renal lesions. Hum. Mutat. 2004; 24 (3): 215–24. doi: 10.1002/humu.20082Ruiz-Llorente S., Bravo J., Cebrián A., et al. Genetic characterization and structural analysis of VHL Spanish families to define genotypephenotype correlations. Hum. Mutat. 2004; 23 (2): 160–9. doi: 10.1002/ humu.10309Ruiz-Llorente S., Bravo J., Cebrián A., et al. Genetic characterization and structural analysis of VHL Spanish families to define genotypephenotype correlations. Hum. Mutat. 2004; 23 (2): 160–9. doi: 10.1002/ humu.10309Chan C.C., Collins A.B., Chew E.Y. Molecular pathology of eyes with von Hippel-Lindau (VHL) Disease: a review. Retina. 2007; 27 (1): 1–7. https://dx.doi.org/10.1097%2F01.iae.0000244659.62202.eeChan C.C., Collins A.B., Chew E.Y. Molecular pathology of eyes with von Hippel-Lindau (VHL) Disease: a review. Retina. 2007; 27 (1): 1–7. https://dx.doi.org/10.1097%2F01.iae.0000244659.62202.eeLonser R.R., Glenn G.M., Walther M., et al. von Hippel — Lindau disease. Lancet. 2003; 361 (9374): 2059-67. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(03)13643-4Lonser R.R., Glenn G.M., Walther M., et al. von Hippel — Lindau disease. Lancet. 2003; 361 (9374): 2059-67. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(03)13643-4Suh C.S., Jin S.Y., Bae S.H., Kim C.G., Kim J.W. Retinal capillary hemangioma treated with verteporfin photodynamic therapy and intravitreal triamcinolone acetonide. Korean J. Ophthalmol. 2007; 21 (3): 178–84. https://doi.org/10.3341/kjo.2007.21.3.178Suh C.S., Jin S.Y., Bae S.H., Kim C.G., Kim J.W. Retinal capillary hemangioma treated with verteporfin photodynamic therapy and intravitreal triamcinolone acetonide. Korean J. Ophthalmol. 2007; 21 (3): 178–84. https://doi.org/10.3341/kjo.2007.21.3.178Нероев В.В., Саакян С.В., Илюхин П.А. и др. Роль брахитерапии в лечении капиллярных гемангиом сетчатки. Российский офтальмологический журнал. 2018; 11 (3): 5–10. https://doi. org/10.21516/2072-0076-2018-11-3-5-10Neroev V.V., Saakyan S.V., Ilyukhin P.A., et al. Role of brachytherapy in treatment of retinal capillary hemangiomas. Russian ophthalmological journal. 2018; 11(3): 5-10 (in Russian). https://doi.org/10.21516/20720076-2018-11-3-5-10Нероев В.В., Илюхин П.А., Рябина М.В., Новикова А.Ю. Клинический случай хирургического лечения болезни Гиппеля — Линдау, осложненной отслойкой сетчатки. Российский офтальмологический журнал. 2018; 11 (1): 85–92. https://doi.org/10.21516/20720076-2018-11-1-85-92Neroev V.V., Ilyukhin P.A., Ryabina M.V., Novikova A.Yu. Surgical treatment of von Hippel — Lindau disease complicated by retinal detachment: a clinical case. Russian ophthalmological journal. 2018; 11 (1): 85–92 (in Russian). https://doi.org/10.21516/2072-0076-201811-1-85-92Шадричев Ф.Е., Рахманов В.В., Шкляров Е.Б., Григорьева Н.Н. Болезнь Гиппеля — Линдау. Офтальмологические ведомости. 2008; 1 (2): 70–6.Shadrichev F.E., Rahmanov V.V., Shklyarov E.B., Grigor'eva N.N. Von Hippel — Lindau disease. Oftal'mologicheskie vedomosti. 2008; 1 (2): 70–6 (in Russian).Chew E.Y. Ocular manifestations of von Hippel — Lindau disease: clinical and genetic investigations. Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 2005; 103: 495–511. http://dx.doi.org/10.1016/j.ajo.2006.02.011Chew E.Y. Ocular manifestations of von Hippel — Lindau disease: clinical and genetic investigations. Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 2005; 103: 495–511. http://dx.doi.org/10.1016/j.ajo.2006.02.011Mettu P., Agrґon E., Samtani S., et al. Genotype-phenotype correlation in ocular von Hippel — Lindau (VHL) disease: the effect of missense mutation position on ocular VHL phenotype. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010; 51: 4464–70. https://dx.doi.org/10.1167%2Fiovs.10-5223Mettu P., Agrґon E., Samtani S., et al. Genotype-phenotype correlation in ocular von Hippel — Lindau (VHL) disease: the effect of missense mutation position on ocular VHL phenotype. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010; 51: 4464–70. https://dx.doi.org/10.1167%2Fiovs.10-5223Wong W.T., Agrґon E., Coleman H.R., et al. Genotype-phenotype correlation in von Hippel — Lindau disease with retinal angiomatosis. Arch. Ophthalmol. 2007; 125: 239–45. doi: 10.1001/archopht.125.2.239Wong W.T., Agrґon E., Coleman H.R., et al. Genotype-phenotype correlation in von Hippel — Lindau disease with retinal angiomatosis. Arch. Ophthalmol. 2007; 125: 239–45. doi: 10.1001/archopht.125.2.239Hickey M.M., Lam J.C., Bezman N.A., Rathmell W.K., Simon M.C. von Hippel — Lindau mutation in mice recapitulates Chuvash polycythemia via hypoxia-inducible factor-2 alpha signaling and splenic erythropoiesis. J. Clin. Invest. 2007; 117 (12): 3879–89. doi:10.1172/ JCI32614Hickey M.M., Lam J.C., Bezman N.A., Rathmell W.K., Simon M.C. von Hippel — Lindau mutation in mice recapitulates Chuvash polycythemia via hypoxia-inducible factor-2 alpha signaling and splenic erythropoiesis. J. Clin. Invest. 2007; 117 (12): 3879–89. doi:10.1172/ JCI32614Perrotta S., Nobili B., Ferraro M., et al. Von Hippel — Lindau-dependent polycythemia is endemic on the island of Ischia: identification of a novel cluster. Blood. 2006.15; 107 (2): 514–9. doi: 10.1182/ blood-2005-06-2422Perrotta S., Nobili B., Ferraro M., et al. Von Hippel — Lindau-dependent polycythemia is endemic on the island of Ischia: identification of a novel cluster. Blood. 2006.15; 107 (2): 514–9. doi: 10.1182/ blood-2005-06-2422Cario H. Childhood polycythemias/erythrocytoses: classification, diagnosis, clinical presentation, and treatment. Ann. Hematol. 2005; 84 (3): 137–45. doi: 10.1007/s00277-004-0985-1Cario H. Childhood polycythemias/erythrocytoses: classification, diagnosis, clinical presentation, and treatment. Ann. Hematol. 2005; 84 (3): 137–45. doi: 10.1007/s00277-004-0985-1Percy M.J., McMullin M.F., Jowitt S.N., et al. Chuvash-type congenital polycythemia in 4 families of Asian and Western European ancestry. Blood. 2003; 102 (3): 1097–9. doi:10.1182/blood-2002-10-3246Percy M.J., McMullin M.F., Jowitt S.N., et al. Chuvash-type congenital polycythemia in 4 families of Asian and Western European ancestry. Blood. 2003; 102 (3): 1097–9. doi:10.1182/blood-2002-10-3246Lv C., Bai Z., Liu Z., Luo P., Zhang J. Renal cell carcinoma risk is associated with the interactions of APOE, VHL and MTHFR gene polymorphisms. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015; 8 (5): 5781–6. PMID:26191297Lv C., Bai Z., Liu Z., Luo P., Zhang J. Renal cell carcinoma risk is associated with the interactions of APOE, VHL and MTHFR gene polymorphisms. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015; 8 (5): 5781–6. PMID:26191297

The authors declare that there are no conflicts of interest present.