helmholtzeyeinstituteРоссийский офтальмологический журналRussian Ophthalmological Journal2072-00762587-5760Real time Publishers10.21516/2072-0076-2017-10-1-20-25helmholtzeyeinstitute-71Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESНОВЫЕ АСПЕКТЫ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА РЕТИНОПАТИИ НЕДОНОШЕННЫХ: РОЛЬ TGF-β1 И IGF-II В НАРУШЕНИЯХ ПРОЦЕССА ВАСКУЛЯРИЗАЦИИ СЕТЧАТКИNew aspects of immunopathogenesis of retinopathy of prematurity: the role of TGF-β1 and IGF-II in pathological vascularization of the retinaКатаргинаЛ. А.KatarginaL. A.noemail@neicon.ruСлеповаО. С.SlepovaO. S.noemail@neicon.ruДемченкоЕ. Н.DemchenkoE. N.noemail@neicon.ruОсиповаН. А.OsipovaN. A.noemail@neicon.ruФГБУ "Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца" Минздрава РоссииРоссияMoscow Helmholtz Research Institute of Eye Diseases, Moscow, RussiaRussian Federation2017031020181012025Copyright © Катаргина Л.А., Слепова О.С., Демченко Е.Н., Осипова Н.А., 20182018Катаргина Л.А., Слепова О.С., Демченко Е.Н., Осипова Н.А.Katargina L.A., Slepova O.S., Demchenko E.N., Osipova N.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://roj.igb.ru/jour/article/view/71

Изучение иммунологических аспектов патогенеза ретинопатии недоношенных (РН) позволяет открыть новые подходы к профилактике, рациональной диагностике и повышению эффективности лечения данного заболевания. Цель работы: анализ уровня ростовых факторов в сыворотке крови недоношенных детей группы риска развития РН на доклинической стадии и его взаимосвязи с дальнейшим развитием и характером течения заболевания. Материал и методы. Обследовано 85 недоношенных детей группы риска развития РН. Средний срок гестации при рождении детей 27,7±2,2 недель, средняя масса тела при рождении - 1086,1±266,1 г. Обследование включало динамическую офтальмоскопию и исследование содержания в сыворотке крови VEGF-A на проточном цитометре (BD FACS Canto II), а также TGF-β1, IGF-I, IGF-II методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем Bender MedSystems (Австрия). Результаты. На момент первого офтальмоскопического обследования, т.е. до клинической манифестации заболевания, в сыворотке крови детей с развившейся впоследствии РН, потребовавшей проведения лазеркоагуляции аваскулярных зон сетчатки, наблюдались относительно более высокие значения концентрации VEGF-А (выше 1300 пг/мл) и IGF-II (выше 140 пг/мл) и низкие значения концентрации IGF-I (ниже 24 пг/мг) и TGF-β1 (ниже 8000 пг/мл) по сравнению с группами «благополучных» детей. Динамическое исследование содержания VEGF-А одновременно с TGF-β1 в процессе развития РН выявило однонаправленность изменений концентраций данных ростовых факторов на всех сроках наблюдения. Заключение. Впервые показано, что прогностически неблагоприятными в плане последующего развития тяжелой РН являются высокие значения концентрации IGF-II и низкие значения концентрации TGF-β1 до клинической манифестации заболевания. Однонаправленность изменений уровней TGF-β1 и VEGF-A в сыворотке крови в процессе развития РН может свидетельствовать о синергичном характере участия данных ростовых факторов в патологической вазопролиферации; детальное изучение механизма этого участия требует проведения дальнейших исследований // Российский офтальмологический журнал, 2017; 1: 20-25.

Studying immunological aspects of pathogenesis of retinopathy of prematurity (ROP) helps develop new approaches to prevention, rational diagnosis and increase of the effectiveness of treatment of the disease. Purpose: to analyze the level of growth factors in blood serum of premature infants belonging to the group of ROP risk at the pre-clinical stage and find out how this level is related to further development and course of the disease. Material and methods. 85 prematurely born infants of the ROP risk group were examined. The average gestational age at birth was 27.7 ± 2.2 weeks, the average birth weight - 1086.1 ± 266.1 g. The examination included dynamic ophthalmoscopy and determination of the content of VEGF-A in blood serum (using a flow cytometer BD FACS Canto II) and TGF- β1, IGF-I, IGF-II (by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) using a c-test system Bender MedSystems, Austria). Results. During the first ophthalmoscopic examination, i.e. before the clinical manifestation of the disease, blood serum of children who later developed ROP that subsequently required laser coagulation of avascular retinal areas, was found to have relatively higher concentrations of VEGF-A (above 1300 pg/ml) and IGF-II (above 140 pg/ml) and lower IGF-I concentrations (below 24 pg/ml) and TGF- β1 (below 8000 pg/ml) as compared with the groups of "safe" children. A dynamic study of VEGF-A content and, simultaneously, TGF- β1 content showed uniform changes in the concentration of these growth factors at all observation times. Conclusion. It was shown for the first time that high IGF-II and low TGF- β1 concentrations revealed before the clinical manifestation of the disease can be viewed as prognostically unfavorable as far as subsequent development of severe ROP is concerned. Uniform changes of TGF- β1 and VEGF-A level in blood serum during ROP development may indicate to the synergistic participation of these growth factors in the pathological vasoproliferation. Further studies are required to determine the details of how this mechanism works // Russian Ophthalmological Journal, 2017; 1: 20-5. doi: 10.21516/2072-0076-2017-10-1-20-25

ретинопатия недоношенныхиммунопатогенезTGF-β1IGF-IIretinopathy of prematurityimmunopathogenesisTGF- β1IGF-IReferencesКатаргина Л. А. Ретинопатия недоношенных, современное состояние проблемы и задачи организации офтальмологической помощи недоношенным детям в РФ. Российская педиатрическая офтальмология. 2012; 1: 5-7.Катаргина Л. А. Ретинопатия недоношенных, современное состояние проблемы и задачи организации офтальмологической помощи недоношенным детям в РФ. Российская педиатрическая офтальмология. 2012; 1: 5-7.Сайдашева Э. И., Буяновская С. В., Ковшов Ф. В. Ретинопатия недоношенных у детей со сроком гестации менее 27 недель: особенности течения и результаты лазерного лечения. Российская педиатрическая офтальмология. 2015; 2: 28-32.Сайдашева Э. И., Буяновская С. В., Ковшов Ф. В. Ретинопатия недоношенных у детей со сроком гестации менее 27 недель: особенности течения и результаты лазерного лечения. Российская педиатрическая офтальмология. 2015; 2: 28-32.Gilbert C. Retinopathy of prematurity: a global perspective of the epidemics, population of babes at risk and implications for control. Early Hum Dev. 2008; 84(2): 77-82.Gilbert C. Retinopathy of prematurity: a global perspective of the epidemics, population of babes at risk and implications for control. Early Hum Dev. 2008; 84(2): 77-82.Hartnett M. E., Penn J. S. Mechanisms and Management of Retinopathy of Prematurity. N. Engl. J. Med. 2012; 367 (26): 2515-26.Hartnett M. E., Penn J. S. Mechanisms and Management of Retinopathy of Prematurity. N. Engl. J. Med. 2012; 367 (26): 2515-26.Chen M.L., Guo L., Smith L.E., et al. High or low oxygen saturation and severe retinopathy of prematurity: a meta-analysis. Pediatrics. 2010; 125(6): 1483-92.Chen M.L., Guo L., Smith L.E., et al. High or low oxygen saturation and severe retinopathy of prematurity: a meta-analysis. Pediatrics. 2010; 125(6): 1483-92.Holmstrom G., Thomassen P., Broberger U. Maternal risk factors for retinopathy of prematurity-a population-based study. Acta Obstet Gynecol Scand. 1996; 75(7): 628-35.Holmstrom G., Thomassen P., Broberger U. Maternal risk factors for retinopathy of prematurity-a population-based study. Acta Obstet Gynecol Scand. 1996; 75(7): 628-35.Holmstrom G., Broberger U., Thomassen P. Neonatal risk factors for retinopathy of prematurity - a population-based study. Acta Ophthalmol Scand. 1998; 76(2): 204-7.Holmstrom G., Broberger U., Thomassen P. Neonatal risk factors for retinopathy of prematurity - a population-based study. Acta Ophthalmol Scand. 1998; 76(2): 204-7.Cavallaro G., Filippi L., Bagnoli P., et al. The pathophysiology of retinopathy of prematurity: an update of previous and recent knowledge. Acta Ophthalmologica. 2014 Feb;92(1):2-20.Cavallaro G., Filippi L., Bagnoli P., et al. The pathophysiology of retinopathy of prematurity: an update of previous and recent knowledge. Acta Ophthalmologica. 2014 Feb;92(1):2-20.Катаргина Л.А., Слепова О.С., Скрипец П.П., Дементьева Г.М. Гуморальный иммунный ответ на S-антиген сетчатки у недоношенных детей с ретинопатией недоношенных. Вестник офтальмологии. 2003; 1: 20-2.Катаргина Л.А., Слепова О.С., Скрипец П.П., Дементьева Г.М. Гуморальный иммунный ответ на S-антиген сетчатки у недоношенных детей с ретинопатией недоношенных. Вестник офтальмологии. 2003; 1: 20-2.Катаргина Л. А., Слепова О. С., Белова М. В., Андрюшин А.Е. Значение нарушений цитокинового статуса в патогенезе поздних витреоретинальных осложнений ретинопатии недоношенных. Российская педиатрическая офтальмология. 2012; 2: 14-7.Катаргина Л. А., Слепова О. С., Белова М. В., Андрюшин А.Е. Значение нарушений цитокинового статуса в патогенезе поздних витреоретинальных осложнений ретинопатии недоношенных. Российская педиатрическая офтальмология. 2012; 2: 14-7.Катаргина Л.А., Слепова О.С., Демченко Е.Н., Осипова Н.А. Роль системного дисбаланса цитокинов в патогенезе ретинопатии недоношенных. Российская педиатрическая офтальмология. 2015; 4: 16-20.Катаргина Л.А., Слепова О.С., Демченко Е.Н., Осипова Н.А. Роль системного дисбаланса цитокинов в патогенезе ретинопатии недоношенных. Российская педиатрическая офтальмология. 2015; 4: 16-20.Sood B. G., Madan A., Saha S., et al. Perinatal systemic inflammatory response syndrome and retinopathy of prematurity. Pediatr Res. 2010; 67(4): 394-400.Sood B. G., Madan A., Saha S., et al. Perinatal systemic inflammatory response syndrome and retinopathy of prematurity. Pediatr Res. 2010; 67(4): 394-400.Silveira R.C., Filho J.B., Procianoy R.S. Assessment of the contribution of cytokine plasma levels to detect retinopathy of prematurity in very low birth weight infants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011; 52 (3): 1297-301.Silveira R.C., Filho J.B., Procianoy R.S. Assessment of the contribution of cytokine plasma levels to detect retinopathy of prematurity in very low birth weight infants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011; 52 (3): 1297-301.Villegas-Becerril E., González-Fernández R., Perula-Torres L., Gallardo-Galera J.M. IGF-I, VEGF and bFGF as predictive factors for the onset of retinopathy of prematurity (ROP). Arch Soc Esp Oftalmol. 2006; 81(11): 641-6.Villegas-Becerril E., González-Fernández R., Perula-Torres L., Gallardo-Galera J.M. IGF-I, VEGF and bFGF as predictive factors for the onset of retinopathy of prematurity (ROP). Arch Soc Esp Oftalmol. 2006; 81(11): 641-6.Hartnett M. E. Studies on the pathogenesis of avascular retina and neovascularization into the vitreous in peripheral severe retinopathy of prematurity (an American ophthalmological society thesis). Trans Am Ophthalmol. 2010; 108: 96-119.Hartnett M. E. Studies on the pathogenesis of avascular retina and neovascularization into the vitreous in peripheral severe retinopathy of prematurity (an American ophthalmological society thesis). Trans Am Ophthalmol. 2010; 108: 96-119.Hellstrom A., Engstrom E., Hard A.-L., et al. Postnatal serum insulin-like growth factor I deficiency is associated with retinopathy of prematurity and other complications of premature birth. Pediatrics. 2003; 112: 1016-20.Hellstrom A., Engstrom E., Hard A.-L., et al. Postnatal serum insulin-like growth factor I deficiency is associated with retinopathy of prematurity and other complications of premature birth. Pediatrics. 2003; 112: 1016-20.Hellstrom A., Perruzzi C., Ju M., et al. Low IGF-I suppresses VEGF-survival signaling in retinal endothelial cells: direct correlation with clinical retinopathy of prematurity. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 5804-8.Hellstrom A., Perruzzi C., Ju M., et al. Low IGF-I suppresses VEGF-survival signaling in retinal endothelial cells: direct correlation with clinical retinopathy of prematurity. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 5804-8.Kajdaniuk D., Marek B., Borgiel-Marek H., Kos-Kudła B. Transforming growth factor β1 (TGFβ1) in physiology and pathology. Endokrynol Pol. 2013; 64 (5): 384-96.Kajdaniuk D., Marek B., Borgiel-Marek H., Kos-Kudła B. Transforming growth factor β1 (TGFβ1) in physiology and pathology. Endokrynol Pol. 2013; 64 (5): 384-96.Blobe G.C., Schiemann W.P., Lodish H.F. Role of transforming growth factor beta in human disease. N Engl J Med. 2000; 342: 1350-8.Blobe G.C., Schiemann W.P., Lodish H.F. Role of transforming growth factor beta in human disease. N Engl J Med. 2000; 342: 1350-8.Kajdaniuk D., Marek B., Borgiel-Marek H., et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - part 1: in physiology and pathophysiology. Endokrynol Pol. 2011; 62: 444-55.Kajdaniuk D., Marek B., Borgiel-Marek H., et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - part 1: in physiology and pathophysiology. Endokrynol Pol. 2011; 62: 444-55.Kajdaniuk D., Marek B., Foltyn W., et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - part 2: in endocrinology and oncology. Endokrynol Pol. 2011; 62: 456-64.Kajdaniuk D., Marek B., Foltyn W., et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - part 2: in endocrinology and oncology. Endokrynol Pol. 2011; 62: 456-64.Turkay C., Yonem O., Arici S., et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on experimental hepatic fibrogenesis. Dig Dis Sci. 2008; 53: 789-93.Turkay C., Yonem O., Arici S., et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on experimental hepatic fibrogenesis. Dig Dis Sci. 2008; 53: 789-93.Xie W., Rimm D.L., Lin Y., et al. Loss of Smad signaling in human colorectal cancer is associoted with advanced disease and poor prognosis. Cancer J. 2003; 9: 302-12.Xie W., Rimm D.L., Lin Y., et al. Loss of Smad signaling in human colorectal cancer is associoted with advanced disease and poor prognosis. Cancer J. 2003; 9: 302-12.Fink S.P., Mikkola D., Willson J.K., et al. TGF-β-induced nuclear localization of Smad2 and Smad3 in Smad4 null cancer cell line. Oncogene. 2003; 22: 1317-23.Fink S.P., Mikkola D., Willson J.K., et al. TGF-β-induced nuclear localization of Smad2 and Smad3 in Smad4 null cancer cell line. Oncogene. 2003; 22: 1317-23.Kim K.S., Park J.M., Kong T., et al. Retinal Angiogenesis Effects of TGF-β1 and Paracrine Factors Secreted from Human Placental Stem Cells in Response to a Pathological Environment. Cell Transplant. 2016; 25(6): 1145-57.Kim K.S., Park J.M., Kong T., et al. Retinal Angiogenesis Effects of TGF-β1 and Paracrine Factors Secreted from Human Placental Stem Cells in Response to a Pathological Environment. Cell Transplant. 2016; 25(6): 1145-57.Zorena K., Malinowska E., Raczyńska D., et al. Serum concentrations of transforming growth factor-beta 1 in predicting the occurrence of diabetic retinopathy in juvenile patients with type 1 diabetes mellitus. J Diabetes Res. 2013; Article ID 614908.Zorena K., Malinowska E., Raczyńska D., et al. Serum concentrations of transforming growth factor-beta 1 in predicting the occurrence of diabetic retinopathy in juvenile patients with type 1 diabetes mellitus. J Diabetes Res. 2013; Article ID 614908.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.