helmholtzeyeinstituteРоссийский офтальмологический журналRussian Ophthalmological Journal2072-00762587-5760Real time Publishers10.21516/2072-0076-2021-14-4-52-59helmholtzeyeinstitute-782Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESКлинические проявления семейной экссудативной витреоретинопатии у детей при нарушении нуклеотидной последовательности гена FZD4Clinical manifestations of familial exudative vitreoretinopathy in children with nucleotide sequence alterations in the FZD4 genehttps://orcid.org/0000-0002-4857-0374КатаргинаЛ. А.KatarginaL. A.

Людмила Анатольевна Катаргина — д-р мед. наук, профессор, начальник отдела патологии глаз у детей, заместитель директора по научной работе

ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062

Lyudmila A. Katargina — Dr. of Med. Sci., professor, head of the department of children’s eye pathology, deputy director

14/19, Sadovaya Chernogryazskaya St., Moscow, 105062

https://orcid.org/0000-0001-7765-3307КадышевВ. В.KadyshevV. V.

Виталий Викторович Кадышев — канд. мед. наук, старший научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии, заведующий кафедрой офтальмогенетики Института высшего и дополнительного профессионального образования

ул. Москворечье, д. 1, Москва, 115522

Vitaly V. Kadyshev — Cand. of Med. Sci., senior researcher, laboratory of genetic epidemiology, head of the chair of ophthalmogenetics, Institute of Higher and Continuing Professional Education

1, Moskvorechye St., Moscow, 115522

https://orcid.org/0000-0003-3735-6249ДенисоваЕ. В.DenisovaE. V.

Екатерина Валерьевна Денисова — канд. мед. наук, врач-офтальмолог, старший научный сотрудник отдела патологии глаз у детей

ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062

Ekaterina V. Denisova — Cand. of Med. Sci., senior researcher, department of children’s eye pathology

14/19, Sadovaya Chernogryazskaya St., Moscow, 105062

ГераськинаЕ. А.GeraskinaE. A.

Елизавета Александровна Гераськина — аспирант отдела патологии глаз у детей

ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062

Elizaveta A. Geraskina — PhD student, department of children’s eye

14/19, Sadovaya Chernogryazskaya St., Moscow, 105062

slinko.amalgam@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0972-5118МарахоновА. В.MarakhonovA. V.

Андрей Владимирович Марахонов — канд. биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии, доцент кафедры медицинской генетики Института высшего и дополнительного профессионального образования

ул. Москворечье, д. 1, Москва, 115522

Andrey V. Marakhonov — Cand. of Biol. Sci., senior researcher, laboratory of genetic epidemiology, assistant professor of chair of medical genetics, Institute of higher and continuing professional education

1, Moskvorechye St., Moscow, 115522

https://orcid.org/0000-0002-1326-8706ГарифуллинаС. А.GarifullinaS. A.

Софья Айдаровна Гарифуллина — младший научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии

ул. Москворечье, д. 1, Москва, 115522

Sofya A. Garifullina — junior researcher, laboratory of genetic epidemiology

1, Moskvorechye St., Moscow, 115522

https://orcid.org/0000-0001-7264-396XЗольниковаИ. В.ZolnikovaI. V.

Инна Владимировна Зольникова — д-р мед. наук, старший научный сотрудник отдела клинической физиологии зрения им. С.В. Кравкова, профессор кафедры офтальмогенетики Института высшего и дополнительного профессионального образования

ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062

ул. Москворечье, д. 1, Москва, 115522

Inna V. Zolnikova — Dr. of Med. Sci., senior research, Kravkov laboratory of clinical electrophysiology of vision, professor of chair of ophthalmogenetics

14/19, Sadovaya Chernogryazskaya St., Moscow, 105062

1, Moskvorechye St., Moscow, 115522

https://orcid.org/0000-0002-1326-8706ЗинченкоР. А.ZinchenkoR. A.

Рена Абульфазовна Зинченко — д-р мед. наук, профессор, заведующая лабораторией генетической эпидемиологии, заместитель директора по научно-клинической работе, главный научный сотрудник отдела исследований общественного здравоохранения

ул. Москворечье, д. 1, Москва, 115522

ул. Воронцово Поле, д. 12, стр. 1, Москва

Rena A. Zinchenko — Dr. of Med. Sci., professor, head of laboratory of genetic epidemiology, deputy director, principal researcher, department of public health research

1, Moskvorechye St., Moscow, 115522

2, bldg 1, Vorontsovo pole St., Moscow, 105064

ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава РоссииРоссияHelmholtz National Medical Research Center for Eye DiseasesRussian FederationФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»РоссияN.P. Bochkov Research Centre for Medical GeneticsRussian FederationФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России; ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»РоссияHelmholtz National Medical Research Center for Eye Diseases; N.P. Bochkov Research Centre for Medical GeneticsRussian FederationФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»; ФГБНУ «Национальный НИИ общественного здоровья им. Н.А. Семашко»РоссияN.P. Bochkov Research Centre for Medical Genetics; N.A. Semashko National Research Institute of Public HealthRussian Federation2021301220211445259Copyright © Катаргина Л.А., Кадышев В.В., Денисова Е.В., Гераськина Е.А., Марахонов А.В., Гарифуллина С.А., Зольникова И.В., Зинченко Р.А., 20222022Катаргина Л.А., Кадышев В.В., Денисова Е.В., Гераськина Е.А., Марахонов А.В., Гарифуллина С.А., Зольникова И.В., Зинченко Р.А.Katargina L.A., Kadyshev V.V., Denisova E.V., Geraskina E.A., Marakhonov A.V., Garifullina S.A., Zolnikova I.V., Zinchenko R.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://roj.igb.ru/jour/article/view/782

Семейная экссудативная витреоретинопатия (СЭВР) — редкое генетически гетерогенное заболевание, имеющее разные типы наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный) и широко варьирующие клинические проявления. До 40 % случаев развития СЭВР связаны с мутациями гена FZD4. Цель работы — анализ клинических проявлений СЭВР у детей при нарушении нуклеотидной последовательности гена FZD4. Материал и методы. В НМИЦ ГБ им. Гельмгольца и МГНЦ им. академика Н.П. Бочкова совместно обследованы 18 пациентов в возрасте от 3 нед до 17 лет с диагнозом СЭВР. Углубленное офтальмологическое обследование включало детальную офтальмоскопию в условиях медикаментозного мидриаза, ультразвуковое и электрофизиологическое исследование, фотофиксацию изменений глазного дна с помощью RetCam и Fundus Foto. Молекулярно-генетическое обследование проведено методом прямого секвенирования по Сэнгеру. Результаты. Нарушение нуклеотидной последовательности гена FZD4 обнаружено у 3 (16,7 %) пациентов из 2 неродственных семей. В одной семье у девочки 12 лет первые симптомы офтальмологической патологии (снижение зрения, косоглазие) выявлены в 3,5 года. Во второй семье манифестация клинической картины мутации гена FZD4 у 2 детей отмечена на первом году жизни (в возрасте 5 и 11 мес). Заключение. Клиническая картина у 3 пациентов с выявленными изменениями нуклеотидной последовательности гена FZD4 характеризуется ранней манифестацией и двусторонним асимметричным офтальмоскопическим поражением. Полученные результаты указывают на необходимость тщательной своевременной диагностики СЭВР у детей раннего возраста, междисциплинарного подхода к изучению заболевания, что внесет свой вклад в понимание патогенеза, разработку диагностического и лечебно-реабилитационного алгоритма.

Familial exudative vitreoretinopathy (FEVR)is a rare genetically heterogeneous disease with multiple types of inheritance (autosomal dominant, autosomal recessive, X-linked) and widely varying clinical features. Up to 40 % of cases of FEVR are associated with mutations of the FZD4 gene.Purpose: to investigate the clinical manifestations of FEVR in children with nucleotide sequence alterations in the FZD4 gene. Material and methods. The Helmholtz National Medical ResearchCenter of Eye Diseases and the ResearchCentre for MedicalGenetics conducted a joint in-depth ophthalmological examination of 18 patients aged from 3 weeks to 17 years with a diagnosis of FEVR, which included a detailed ophthalmoscopy under drug mydriasis, ultrasound and electrophysiological examination, photographic recording of fundus changes using RetCam and Fundus Foto. Molecular genetic examination was carried out by direct sequencing according to Sanger. Results. Nucleotide sequence alterations in the FZD4 gene were detected in 3 patients(16.7 %)from two unrelated families. In one family, a 12-year-old girl wasfound to display the firstsymptoms of ophthalmic pathology (reduced vision, strabismus) at the age of 3.5 years. In another family, the clinical manifestations of FZD4 gene mutations were observed in two children during the first year of life (at the age of 5 and 11 months).Conclusions. The clinical picture of 3 patients with detected changes in the nucleotide sequence of the FZD4 gene is characterized by early manifestation and bilateral asymmetric ophthalmoscopic damage. The results of the study indicate the need for a timely diagnosis of FEVR in young children, recommend an interdisciplinary approach to the study of the disease, which should contribute to a better understanding of pathogenesis, and the development of an effective diagnostic, treatment and rehabilitation algorithm.

семейная экссудативная витреоретинопатияаваскулярные зоны сетчаткимутации гена FZD4витреоретинальная патология у детейfamilial exudative vitreoretinopathyretinal avascular zonesFZD4 gene mutationsvitreoretinal pathology in childrenМолекулярно-генетическое обследование выполнено при финансовой поддержке РНФ (проект № 17-15-01051) и в рамках государственного задания Министерства образования и науки РФ.Molecular genetic study was supported by Russian Science Foundation (project No. 17-15-01051) and the State task of the Ministry of Education and Science of Russia.ReferencesCriswick V.G., Schepens C L. Familial exudative vitreoretinopathy. Am. J. Ophthalmol. 1969; 68 (4): 578–94.Criswick V.G., Schepens C L. Familial exudative vitreoretinopathy. Am. J. Ophthalmol. 1969; 68 (4): 578–94.Pendergast S.D., Trese M.T. Familial exudative vitreoretinopathy: results ofsurgical management. Ophthalmology. 1998; 105: 1015–23.Pendergast S.D., Trese M.T. Familial exudative vitreoretinopathy: results ofsurgical management. Ophthalmology. 1998; 105: 1015–23.Xia F., Lyu J., Fe, P., et al. Diagnosis of complicated FEVR preoperatively and intra-/post-operatively: characteristics and risk factors for diagnostic timing. BMC Ophthalmol. 2019; 19 (1): 126. doi: 10.1186/s12886-019-1128-8Xia F., Lyu J., Fe, P., et al. Diagnosis of complicated FEVR preoperatively and intra-/post-operatively: characteristics and risk factors for diagnostic timing. BMC Ophthalmol. 2019; 19 (1): 126. doi: 10.1186/s12886-019-1128-8Gitter K.A., Rothschild H., Waltman D.D., Scott B., Azar P. Dominantly inherited peripheralretinal neovascularization. Arch. Ophthalmol. 1978 Sep; 96 (9): 1601–5. doi: 10.1001/archopht.1978.03910060235009Gitter K.A., Rothschild H., Waltman D.D., Scott B., Azar P. Dominantly inherited peripheralretinal neovascularization. Arch. Ophthalmol. 1978 Sep; 96 (9): 1601–5. doi: 10.1001/archopht.1978.03910060235009Li Y., FuhrmannC., SchwingerE.,Gal A.,LaquaH.The gene for autosomal dominant exudative vitreoretinopathy (Criswick-Schepens) on the long arm of chromosome 11. Am J Ophthalmol. 1992; 113 (6): 712–3. doi: 10.1016/s0002-9394(14)74800-7Li Y., FuhrmannC., SchwingerE.,Gal A.,LaquaH.The gene for autosomal dominant exudative vitreoretinopathy (Criswick-Schepens) on the long arm of chromosome 11. Am J Ophthalmol. 1992; 113 (6): 712–3. doi: 10.1016/s0002-9394(14)74800-7Toomes C., Bottomley H. M., Scott S., et al. Spectrum and frequency of FZD4 mutations in familial exudative vitreoretinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004; 45 (7): 2083–90. doi: 10.1167/iovs.03-1044Toomes C., Bottomley H. M., Scott S., et al. Spectrum and frequency of FZD4 mutations in familial exudative vitreoretinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004; 45 (7): 2083–90. doi: 10.1167/iovs.03-1044Ells A., Guernsey D. L., Wallace K., et al. Severe retinopathy of prematurity associated with FZD4 mutations. Ophthalmic Genetics. 2010; 31 (1): 37–43. doi: 10.3109/13816810903479834Ells A., Guernsey D. L., Wallace K., et al. Severe retinopathy of prematurity associated with FZD4 mutations. Ophthalmic Genetics. 2010; 31 (1): 37–43. doi: 10.3109/13816810903479834Kondo H., OhnoK.,TahiraT., et al. Delineation of the critical interval forthe familial exudative vitreoretinopathy gene by linkage and haplotype analysis. Hum. Genet. 2001; 108 (5): 368–75. doi: 10.1007/s004390100503Kondo H., OhnoK.,TahiraT., et al. Delineation of the critical interval forthe familial exudative vitreoretinopathy gene by linkage and haplotype analysis. Hum. Genet. 2001; 108 (5): 368–75. doi: 10.1007/s004390100503Muller B., Orth U., Van Nouhuys C.E., et al. Mapping of the autosomal dominant exudative vitreoretinopathy locus (EVR1) by multipoint linkage analysis in four families. Genomics. 1994; 20 (2): 317–9. doi: 10.1006/geno.1994.1176Muller B., Orth U., Van Nouhuys C.E., et al. Mapping of the autosomal dominant exudative vitreoretinopathy locus (EVR1) by multipoint linkage analysis in four families. Genomics. 1994; 20 (2): 317–9. doi: 10.1006/geno.1994.1176Chen C., Sun L., Li S., et al. The spectrum of genetic mutations in patients with asymptomatic mild familial exudative vitreoretinopathy. Exp. Eye Res. 2020; 192: 107941. doi: 10.1016/j.exer.2020.107941Chen C., Sun L., Li S., et al. The spectrum of genetic mutations in patients with asymptomatic mild familial exudative vitreoretinopathy. Exp. Eye Res. 2020; 192: 107941. doi: 10.1016/j.exer.2020.107941Wang Z., Chen C., Sun L., et al. Symmetry of foldsin FEVR:Agenotype-phenotype correlation study. Exp. Eye Res. 2019; 186: 107720. doi: 10.1016/j.exer.2019.107720Wang Z., Chen C., Sun L., et al. Symmetry of foldsin FEVR:Agenotype-phenotype correlation study. Exp. Eye Res. 2019; 186: 107720. doi: 10.1016/j.exer.2019.107720Han S., Sun J., Yang L., Qi M. Role of NDP- and FZD4-Related Novel Mutations Identified in Patients with FEVR in Norrin/ -Catenin Signaling Pathway. BioMed Research International. 2020; 2020: 7681926 doi: 10.1155/2020/7681926Han S., Sun J., Yang L., Qi M. Role of NDP- and FZD4-Related Novel Mutations Identified in Patients with FEVR in Norrin/ -Catenin Signaling Pathway. BioMed Research International. 2020; 2020: 7681926 doi: 10.1155/2020/7681926Gilmour D.F. Familial exudative vitreoretinopathy and related retinopathies. Eye (Lond). 2015; 29 (1): 1–14. doi: 10.1038/eye.2014.70Gilmour D.F. Familial exudative vitreoretinopathy and related retinopathies. Eye (Lond). 2015; 29 (1): 1–14. doi: 10.1038/eye.2014.70Salvo J., Lyubasyuk V., Xu M., et al. Next-generation sequencing and novel variant determination in a cohort of 92 familial exudative vitreoretinopathy patients.Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2015; 56 (3): 1937–46. doi: 10.1167/iovs.14-16065Salvo J., Lyubasyuk V., Xu M., et al. Next-generation sequencing and novel variant determination in a cohort of 92 familial exudative vitreoretinopathy patients.Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2015; 56 (3): 1937–46. doi: 10.1167/iovs.14-16065Rao Feng-Qin, Cai Xue-Bi, Cheng Fei-Fei, et al. Mutations in LRP5 , FZD4 , TSPAN12 , NDP, ZNF408, or KIF11 genes account for 38.7% of Chinese patients with familial exudative vitreoretinopathy. Invest. Opthalmol. Vis.Sci. 2017. 58 (5): 2623–9. 10.1167/iovs.16-21324Rao Feng-Qin, Cai Xue-Bi, Cheng Fei-Fei, et al. Mutations in LRP5 , FZD4 , TSPAN12 , NDP, ZNF408, or KIF11 genes account for 38.7% of Chinese patients with familial exudative vitreoretinopathy. Invest. Opthalmol. Vis.Sci. 2017. 58 (5): 2623–9. 10.1167/iovs.16-21324HiroyukiK, Eiichi U., Shunji K., Koichiro H. Risk allele of the FZD4 gene forfamilial exudative vitreoretinopathy. Ophthalmic Genetics. 2018; 39 (3): 405–6. doi: 10.1080/13816810.2017.1401090HiroyukiK, Eiichi U., Shunji K., Koichiro H. Risk allele of the FZD4 gene forfamilial exudative vitreoretinopathy. Ophthalmic Genetics. 2018; 39 (3): 405–6. doi: 10.1080/13816810.2017.1401090Wang X., Feng Y., Li J., et al. Retinal diseases caused by mutations in genes not specifically associated with the clinical diagnosis. PLoS One. 2016; 11 (10): e0165405. doi: 10.1371/journal.pone.0165405Wang X., Feng Y., Li J., et al. Retinal diseases caused by mutations in genes not specifically associated with the clinical diagnosis. PLoS One. 2016; 11 (10): e0165405. doi: 10.1371/journal.pone.0165405Wang Y., Rattner A., Zhou Y., et al. Norrin/frizzled 4 signaling in retinal vascular development and blood brain barrier plasticity. Cell. 2012; 151 (6): 1332–44. doi: 10.1016/j.cell.2012.10.042Wang Y., Rattner A., Zhou Y., et al. Norrin/frizzled 4 signaling in retinal vascular development and blood brain barrier plasticity. Cell. 2012; 151 (6): 1332–44. doi: 10.1016/j.cell.2012.10.042Xu Q., Wang Y., Dabdoub A., et al. Vascular development in the retina and inner ear: control by Norrin and frizzled-4, a high-affinity ligand-receptor pair. Cell. 2004; 116 (6): 883–95. doi: 10.1016/s0092-8674(04)00216-8Xu Q., Wang Y., Dabdoub A., et al. Vascular development in the retina and inner ear: control by Norrin and frizzled-4, a high-affinity ligand-receptor pair. Cell. 2004; 116 (6): 883–95. doi: 10.1016/s0092-8674(04)00216-8Qin M., Hayashi H., Oshima K., et al. Complexity of the genotype-phenotype correlation in familial exudative vitreoretinopathywith mutationsin the LRP5 and/ or FZD4 genes. Hum Mutat. 2005; 26 (2): 104–12. doi: 10.1002/humu.20191Qin M., Hayashi H., Oshima K., et al. Complexity of the genotype-phenotype correlation in familial exudative vitreoretinopathywith mutationsin the LRP5 and/ or FZD4 genes. Hum Mutat. 2005; 26 (2): 104–12. doi: 10.1002/humu.20191Ranchod T.M., Ho L.Y., Drenser K.A., et al. Clinical presentation of familial exudative vitreoretinopathy. Ophthalmology. 2011; 118 (10): 2070–5. doi: 10.1016/j.ophtha.2011.06.020Ranchod T.M., Ho L.Y., Drenser K.A., et al. Clinical presentation of familial exudative vitreoretinopathy. Ophthalmology. 2011; 118 (10): 2070–5. doi: 10.1016/j.ophtha.2011.06.020Toomes C., Bottomley H. M., Scott S., et al. Spectrum and frequency of FZD4 mutations in familial exudative vitreoretinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004; 45 (7): 2083–90. doi: 10.1167/iovs.03-1044Toomes C., Bottomley H. M., Scott S., et al. Spectrum and frequency of FZD4 mutations in familial exudative vitreoretinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004; 45 (7): 2083–90. doi: 10.1167/iovs.03-1044Nallathambi J., Shukla D.,Rajendran A., et al.Identification of novel FZD4 mutations in Indian patients with familial exudative vitreoretinopathy. Mol. Vis. 2006; 12: 1086–92.Nallathambi J., Shukla D.,Rajendran A., et al.Identification of novel FZD4 mutations in Indian patients with familial exudative vitreoretinopathy. Mol. Vis. 2006; 12: 1086–92.Niehrs C., Acebron S. P. Mitotic and mitogenic Wnt signalling. EMBO J. 2012; 31 (12): 2705–13. doi: 10.1038/emboj.2012.124Niehrs C., Acebron S. P. Mitotic and mitogenic Wnt signalling. EMBO J. 2012; 31 (12): 2705–13. doi: 10.1038/emboj.2012.124Nishimura M., Yamana T., Sugino M., et al. Falciform retinal fold as sign of familial exudative vitreoretinopathy. Jpn. J. Ophthalmol. 1983; 27 (1): 40–53. Jpn J Ophthalmol. 1983; 27 (1): 40–53.Nishimura M., Yamana T., Sugino M., et al. Falciform retinal fold as sign of familial exudative vitreoretinopathy. Jpn. J. Ophthalmol. 1983; 27 (1): 40–53. Jpn J Ophthalmol. 1983; 27 (1): 40–53.van Nouhuys C.E. Dominant exudative vitreoretinopathy and other vascular developmental disorders of the peripheralretina. Doc. Ophthalmol. 1982; 54 (1–4): 1–414. doi: 10.1007/BF00183127van Nouhuys C.E. Dominant exudative vitreoretinopathy and other vascular developmental disorders of the peripheralretina. Doc. Ophthalmol. 1982; 54 (1–4): 1–414. doi: 10.1007/BF00183127Nishina S., Suzuki Y., Yokoi T., et al. Clinical features of congenital retinal folds. American journal of ophthalmology. 2012; 153 (1): 81–7. doi: 10.1016/j.ajo.2011.06.002Nishina S., Suzuki Y., Yokoi T., et al. Clinical features of congenital retinal folds. American journal of ophthalmology. 2012; 153 (1): 81–7. doi: 10.1016/j.ajo.2011.06.002

The authors declare that there are no conflicts of interest present.