Влияние интравитреальной терапии диабетического макулярного отека на локальную и системную продукцию цитокинов

Цель работы — анализ содержания цитокинов (ЦК) во внутриглазной жидкости (ВГЖ) и плазме крови пациентов с диабетическим макулярным отеком (ДМО), ранее не получавших интравитреальную терапию, до и после терапии ингибитором ангиогенеза или кортикостероидом. Материал и методы. Обследованы 90 пациентов, из них 60 пациентов с ДМО и 30 пациентов группы контроля, в том числе 47 (52,2 %) женщин и 43 (47,8 %) мужчины, в возрасте (M ± SD): 64,54 ± 11,30 года. В ВГЖ пациентов определяли уровень 41 цитокина/хемокина (Milliplex® Map Human Cytokine/Chemokine Panel). В плазме крови определяли концентрацию IL-18, MCP-1/CCL2, EPO, IL-10, IL-4, IL-6, IL-8, IFNα, VEGF-A при помощи наборов для твердофазного иммуноферментного анализа («Вектор-Бест», Россия). Пациенты с ДМО получали интравитреальную терапию ингибитором ангиогенеза (афлиберцепт, 50 глаз) или кортикостероидом (имплантатом дексаметазона, 30 глаз). Результаты. Выявлены значимые отличия в концентрации 10 ЦК между группой пациентов с ДМО и группой контроля, при этом концентрации IL-7, IL-15 и MCP-1/CCL2 в ВГЖ при ДМО превышали таковые в контрольной группе соответственно в 20,5, 20,3 и 11,02 раза (р ˂ 0,05). Попарное сравнение с контролем концентраций ЦК в ВГЖ пациентов из разных групп терапии дополнительно выявило значимое повышение содержания GROα/CXCL1. Попарное сравнение также обнаружило значимые различия между контролем и группой кортикостероидной терапии для системных концентраций IL-18 (p = 0,017), MCP-1/CCL2 (p = 0,009) и VEGF-A (p = 0,016). Заключение. Выраженное и значимое повышение концентрации ряда ЦК в ВГЖ при ДМО (например, IL-7, IL-15, FRACTALKINE/CX3CL1) описывалось ранее в единичных работах или не определялось. Результаты, полученные при изучении системных концентраций ЦК, могут служить предпосылкой для дальнейшего изучения роли системного воспаления в патогенезе ДМО. Анализ ассоциаций полученных результатов с другими клиническими биомаркерами будет способствовать разработке индивидуализированных терапевтических стратегий.

1. Minaker S.A., Mason R.H., Lahaie Luna G., et al. Changes in aqueous and vitreous inflammatory cytokine levels in diabetic macular oedema: a systematic review and meta-analysis. Acta Ophthalmol. 2022; 100 (1): e53-e70. doi: 10.1111/aos.14891

2. Das A., McGuire P.G., Rangasamy S. Diabetic Macular Edema: Pathophysiology and Novel Therapeutic Targets. Ophthalmology. 2015; 122 (7): 1375–94. doi: 10.1016/j.ophtha.2015.03.024

3. Mao J., Zhang S., Zheng Z., et al. Prediction of anti-VEGF efficacy in diabetic macular oedema using intraocular cytokines and macular optical coherence tomography. Acta Ophthalmol. 2022; 100 (4): e891-e898. doi: 10.1111/aos.15008

4. Нероев В.В., Зайцева О.В., Балацкая Н.В., Лазутова А.А. Локальная и системная продукция 45 цитокинов при осложненной пролиферативной диабетической ретинопати. Медицинская иммунология. 2020; 22 (2): 301–10. doi: 10.15789/1563-0625-LAS-1802

5. Ide N., Hirase T., Nishimoto-Hazuku A., Ikeda Y., Node K. Angiotensin II increases expression of IP-10 and the renin-angiotensin system in endothelial cells. Hypertens Res. 2008; 31 (6): 1257–67. doi: 10.1291/hypres.31.1257

6. Romero-Aroca P., Baget-Bernaldiz M., Pareja-Rios A., et al. Diabetic Macular Edema Pathophysiology: Vasogenic versus Inflammatory. J Diabetes Res. 2016; 2016: 2156273. doi: 10.1155/2016/2156273

7. Hong K.H., Ryu J., Han K.H. Monocyte chemoattractant protein-1-induced angiogenesis is mediated by vascular endothelial growth factor-A. Blood. 2005; 105 (4): 1405–7. doi: 10.1182/blood-2004-08-3178

8. Wei Q., Wan Z., Hu Y., Peng Q. Cytokine and Chemokine Profile Changes in Patients After Intravitreal Conbercept Injection for Diabetic Macular Edema. Drug Des Devel Ther. 2019; 13: 4367–74. doi: 10.2147/DDDT.S222004

9. Sun H., Zou W., Zhang Z., et al. Vitreous Inflammatory Cytokines and Chemokines, Not Altered After Preoperative Adjunctive Conbercept Injection, but Associated With Early Postoperative Macular Edema in Patients With Proliferative Diabetic Retinopathy. Front Physiol. 2022; 13: 846003. doi: 10.3389/fphys.2022.846003

10. Lim S.W., Bandala-Sanchez E., Kolic M., et al. The Influence of Intravitreal Ranibizumab on Inflammation-associated Cytokine Concentrations in Eyes With Diabetic Macular Edema. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018; 59 (13): 5382–90. doi 10.1167iovs.17-23325

11. Mastropasqua R., D'Aloisio R., Di Nicola M., et al. Relationship between aqueous humor cytokine level changes and retinal vascular changes after intravitreal aflibercept for diabetic macular edema. Sci Rep. 2018; 8 (1): 16548. doi: 10.1038/ s41598-018-35036-9

12. Mengus C., Le Magnen C., Trella E. et al. Elevated levels of circulating IL-7 and IL-15 in patients with early stage prostate cancer. J Transl Med. 2011; 9: 162. https://doi.org/10.1186/1479-5876-9-162

13. Chen Y., Chauhan S.K., Tan X., Dana R. Interleukin-7 and -15 maintain pathogenic memory Th17 cells in autoimmunity. J Autoimmun. 2017; 77: 96–103. doi: 10.1016/j.jaut.2016.11.003

14. Wu J., Zhong Y., Yue S., et al. Aqueous Humor Mediator and Cytokine Aberrations in Diabetic Retinopathy and Diabetic Macular Edema: A Systematic Review and Meta-Analysis. Dis Markers. 2019; 2019: 6928524. doi: 10.1155/2019/6928524

15. Noma H., Yasuda K., Shimura M. Involvement of Cytokines in the Pathogenesis of Diabetic Macular Edema. Int J Mol Sci. 2021; 22 (7): 3427. doi: 10.3390/ ijms22073427

16. Funatsu H., Yamashita H., Ikeda T., et al. Vitreous levels of interleukin-6 and vascular endothelial growth factor are related to diabetic macular edema. Ophthalmology. 2003; 110: 1690–1696. doi: 10.1016/S0161-6420(03)00568-2

17. Funatsu H., Noma H., Mimura T., Eguchi S., Hori S. Association of vitreous inflammatory factors with diabetic macular edema. Ophthalmology. 2009; 116 (1): 73–9. doi: 10.1016/j.ophtha.2008.09.037

18. Kwon J.W., Jee D. Aqueous humor cytokine levels in patients with diabetic macular edema refractory to anti-VEGF treatment. PLoS One. 2018 Sep 11; 13 (9): e0203408. doi: 10.1371/journal.pone.0203408

19. Sohn H.J., Han D.H., Kim I.T., et al. Changes in aqueous concentrations of various cytokines after intravitreal triamcinolone versus bevacizumab for diabetic macular edema. Am J Ophthalmol. 2011; 152 (4): 686–94. doi: 10.1016/j.ajo.2011.03.033

20. Yu S.Y., Nam D.H., Lee D.Y. Changes in aqueous concentrations of various cytokines after intravitreal bevacizumab and subtenon triamcinolone injection for diabetic macular edema. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2018; 256 (1): 39–47. doi: 10.1007/s00417-017-3819-2

21. Schoenberger S.D., Kim S.J., Sheng J., et al. Increased prostaglandin E2 (PGE2) levels in proliferative diabetic retinopathy, and correlation with VEGF and inflammatory cytokines. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012; 53 (9): 5906–11. doi: 10.1167/iovs.12-10410

22. Sajadi S.M., Khoramdelazad H., Hassanshahi G., et al. Plasma levels of CXCL1 (GRO-alpha) and CXCL10 (IP-10) are elevated in type 2 diabetic patients: evidence for the involvement of inflammation and angiogenesis/angiostasis in this disease state. Clin Lab. 2013; 59 (1–2): 133–7. doi: 10.7754/clin. lab.2012.120225

23. de Freitas L.G.A., Isaac D.L.C., Abud M.B., et al. Analysis of cytokines in the aqueous humor during intravitreal Ranibizumab treatment of diabetic macular edema. Sci Rep. 2021; 11 (1): 23981. doi: 10.1038/s41598-021-03433-2

24. Zhang N., Ke J., Zhang D., et al. A dynamic nomogram for predicting diabetic macular edema in type 2 diabetes patients based on plasma cytokines. Aging (Albany NY). 2021; 13 (6): 8369–79. doi: 10.18632/aging.202647

25. Figueras-Roca M., Molins B., Sala-Puigdollers A., et al. Peripheral blood metabolic and inflammatory factors as biomarkers to ocular findings in diabetic macular edema. PLoS One. 2017; 12 (3): e0173865. doi: 10.1371/journal. pone.0173865

26. Фурсова А.Ж., Дербенева А.С., Тарасов М.С., и др. Клиническая эффективность антиангиогенной терапии диабетического макулярного отека (2-летние результаты). Российский офтальмологический журнал. 2021; 14 (2): 42-9. https://doi.org/10.21516/2072-0076-2021-14-2-42-49

27. Фурсова А.Ж., Дербенева А.С., Тарасов М.С., и др. Роль биомаркеров по данным оптической когеретной томографии — ангиографии в оценке результатов долгосрочной анти-VEGF терапии диабетического макулярного отека. Российский офтальмологический журнал. 2021; 14 (4): 95–102. https://doi.org/10.21516/2072-0076-2021-14-4-95-102