Экспериментальное обоснование применения тиоктовой кислоты и индометацина на ранней стадии нейродегенеративного процесса в сетчатке

Цель работы — оценить возможность применения тиоктовой кислоты и индометацина в виде глазных капель для лечения нейродегенеративного процесса в сетчатке на ранней стадии.

Материал и методы. В исследование были включены 20 кроликов породы шиншилла, из них у 16 кроликов воспроизводили нейродегенеративный процесс в сетчатке путем интравитреального введения 6-гидроксидопамина (6-OHDA) в дозе 0,25 мг, 4 кролика (8 глаз) служили группой контроля. Для лечения использовали Индоколлир 0,1% и 0,5% раствор тиоктовой кислоты. Препараты инстиллировали в глаз по отдельности и совместно 5 раз в день в течение 7 дней. Оценивали реакцию зрачка на свет и состояние глазного дна. В гомогенатах сетчатки измеряли концентрацию дофамина и общего белка, активность 2-макроглобулина ( 2-МГ) и супероксиддисмутазы (СОД).

Результаты. При инстилляциях тиоктовой кислоты площадь повреждения сетчатки снижалась почти вдвое (p < 0,005), при применении индометацина — в меньшей степени, максимальное снижение отмечено при совместном применении препаратов (p < 0,005 по сравнению с группой без лечения). Оба препарата нормализовывали нарушенную реакцию зрачка на свет. Сниженная под влиянием 6-OHDA концентрация дофамина в сетчатке (0,050 ± 0,009 пг/мг против 0,095 ± 0,031 в норме, р < 0,05) после инстилляций тиоктовой кислоты и индометацина имела тенденцию к повышению и достоверно возрастала под влиянием комбинации препаратов до 0,141 ± 0,037 пг/мг (p < 0,01). Препараты по отдельности и совместно значительно повышали сниженную активность 2-МГ: контроль — 5,5 ± 1,2 пг/мг; без лечения — 2,93 ± 0,42 пг/мг, (р < 0,005); тиоктовая кислота — 4,19 ± 0,91 пг/мг (p < 0,05); индометацин — 6,95 ± 1,09 пг/мг, (р < 0,05); комбинация препаратов — 7,25 ± 0,63 пг/м (р < 0,005). Тиоктовая кислота и индометацин по отдельности и совместно повышали сниженную активность СОД: контроль — 13,30 ± 5,68 U/мг; без лечения — 5,41 ± 1,50 U/мг (р < 0,05); тиоктовая кислота — 8,25 ± 1,27 U/мг (p < 0,02); индометацин — 29,84 ± 6,63 U/мг, (р < 0,01); комбинация препаратов — 23,99 ± 3,78 U/мг (р < 0,01).

Заключение. Комбинированное применение индометацина и тиоктовой кислоты наиболее эффективно предотвращает нарушения в глазу, вызванные 6-OHDA, что делает такой метод терапии перспективным для лечения глазных заболеваний, сопровождающихся нейродегенерацией.

1. Нероев В.В. Офтальмология Российской Федерации в цифрах: краткий сборник. Москва; 2021.

2. Ивахненко О.И., Нероев В.В., Зайцева О.В. Возрастная макулярная дегенерация и диабетическое поражение глаз. Социально-экономические аспекты заболеваемости. Вестник офтальмологии. 2021; 137 (1): 123–9. doi.org/10.17116/oftalma2021137011123

3. Литвиненко И.В., Красаков И.В., Бисага Г.Н., Скулябин Д.И., Полтавский И.Д. Современная концепция патогенеза нейродегенеративных заболеваний и стратегия терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017; 117 (6–2): 3–10. doi.org/10.17116/jnevro2017117623-10

4. Hain EG, Sparenberg M, Rasi ska J, et al. Indomethacin promotes survival of new neurons in the adult murine hippocampus accompanied by anti-inflammatory effects following MPTP-induced dopamine depletion. J Neuroinflammation. 2018; 26; 15 (1): 162. doi: 10.1186/s12974-018-1179-4

5. Kurkowska-Jastrzebska I, Babiuch M, Joniec I, et al. Indomethacin protects against neurodegeneration caused by MPTP intoxication in mice. Int Immunopharmacol. 2002; 2 (8): 1213–8. doi: 10.1016/s1567-5769(02)00078-4

6. Vijitruth R, Liu M, Choi DY, et al. Cyclooxygenase-2 mediates microglial activation and secondary dopaminergic cell death in the mouse MPTP model of Parkinson's disease. J Neuroinflammation. 2006; 27; 3: 6. doi: 10.1186/1742-2094-3-6

7. Guan PP, Yang LQ, Xu GB, et al. Indomethacin disrupts the formation of -Amyloid plaques via an 2-Macroglobulin-activating lrp1-dependent mechanism. Int J Mol Sci. 2021; 30; 22 (15): 8185. doi: 10.3390/ijms22158185

8. Тутельян В.А., Махова А.А., Погожева А.В. и др. Липоевая кислота: физиологическая роль и перспективы клинического применения. Вопросы питания. 2019; 88 (4): 6–11. doi: 10.24411/0042-8833-2019-10035

9. Molz P, Schroder N. Potential therapeutic eff ects of lipoic acid on memory defi cits related to aging and neurodegeneration. Front Pharmacol. 2017; 8: 849. doi: 10.3389/fphar.2017.00849

10. Shinto L, Quinn J, Montine T, et al. A randomized placebocontrolled pilot trial of omega-3 fatty acids and alpha lipoic acid in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2014; 38 (1): 111–20. doi: 10.3233/JAD-130722

11. Kan E, Alici , Kan EK, Ayar A. Effects of alpha-lipoic acid on retinal ganglion cells, retinal thicknesses, and VEGF production in an experimental model of diabetes. Int Ophthalmol. 2017; 37 (6): 1269–78. doi: 10.1007/s10792-016-0396-z

12. Liu R, Wang Y, Pu M, Gao J. Effect of alpha lipoic acid on retinal ganglion cell survival in an optic nerve crush model. Mol Vis. 2016 Sep 23; 22: 1122–1136. PMID: 27703307

13. Inman DM, Lambert WS, Calkins DJ, Horner PJ. -Lipoic acid antioxidant treatment limits glaucoma-related retinal ganglion cell death and dysfunction. PLoS One. 2013; 5; 8 (6): e65389. doi: 10.1371/journal.pone.0065389

14. Павленко Т.А., Чеснокова Н.Б., Безнос О.В. и др. Способ моделирования нейродегенеративного процесса в глазу. Патент РФ № 2022115041, 2022.

15. Hernandez-Baltazar D, Zavala-Flores LM, Villanueva-Olivo A. The 6-hydroxydopamine model and parkinsonian pathophysiology: Novel findings in an older model. Neurologia. 2017; 32 (8): 533–9. doi: 10.1016/j.nrl.2015.06.011

16. Ставровская А.В., Воронков Д.Н., Ольшанский А.С. и др. Взаимосвязь локализации повреждений дофаминовой иннервации стриатума и их поведенческих проявлений на 6-гидроксидофамининдуцированной модели паркинсонизма у крыс. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2021; 15 (2): 42–9 doi: 10.25692/ACEN.2021.2.6

17. Веремеенко К.Н., Васильева Т.Г., Доброгорская Л.Н., Краева Л.Н., Гончарова В.П. 2-макроглобулин в спинномозговой жидкости при нейрохирургических заболеваниях. Вопросы медицинской химии. 1989; 6: 48–51.

18. Костюк В.А., Потапович А.И., Ковалева Ж.В. Простой и чувствительый метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина. Вопросы медицинской химии. 1990; 2: 88–91.

19. Jin Y, Fan J, Li F, Bi L, Pei G. Local sympathetic denervation of femoral artery in a rabbit model by using 6-hydroxydopamine in situ. Biomed Res Int. 2014; 2014: 874947. doi: 10.1155/2014/874947

20. Siddiqui T, Zia MK, Ali SS, et al. Reactive oxygen species and anti-proteinases. Arch Physiol Biochem. 2016; 122 (1): 1–7. doi: 10.3109/13813455.2015.1115525

21. Kirkova M, Kassabova T, Russanov E. In vivo effects of indomethacin-I. Activity of antioxidant enzymes and lipid peroxidation. Gen Pharmacol. 1992; 23 (3): 503–7. doi: 10.1016/0306-3623(92)90119-5

22. Pantic I, Cumic J, Skodric SR, Dugalic S, Brodski C. Oxidopamine and oxidative stress: Recent advances in experimental physiology and pharmacology. Chem Biol Interact. 2021; 25: 336: 109380. doi: 10.1016/j.cbi.2021.109380