Роль матриксной металлопротеиназы-9 и тканевого ингибитора металлопротеиназ — 1 при эндогенных увеитах у детей

Цель работы — определение содержания матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) и тканевого ингибитора металлопротеиназ — 1 (ТИМП-1) в слезной жидкости (СЖ) и сыворотке крови (СК), а также анализ корреляций этих показателей с клиническим течением эндогенного увеита у детей.

Материал и методы. Обследовано 74 пациента в возрасте от 3 до 17 лет (в среднем 10,57 ± 3,29 года), 131 глаз с увеитом. Содержание ММП-9 определено в 281 пробе СЖ и 48 пробах СК. В динамике ММП-9 в СЖ исследована у 55 пациентов (100 глаз), в СК у 9 детей. Содержание ТИМП-1 исследовано в 173 пробах СЖ, 25 пробах СК. В динамике ТИМП-1 в СЖ исследован у 31 пациента (56 глаз). Концентрацию ММП-9 и ТИМП-1 определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью наборов ELISA kit for MMP-9 / ELISA Kit for tissue inhibitor of metalloproteinase 1 (Cloud-Clone Corp, США).

Результаты. У детей с увеитом отмечено снижение содержания ММП-9 в СЖ по сравнению с группой контроля (p = 0,09), наиболее высокая концентрация ММП-9 выявлена при панувеите в сравнении с передним и периферическим увеитами (p = 0,01), отмечено увеличение содержания ММП-9 при III степени пролиферативных изменений в сравнении с I и II (p = 0,16). Выявлено увеличение содержания ТИМП-1 в СЖ при субактивном/вялотекущем увеите в сравнении с неактивным (p = 0,08). Обнаружен дисбаланс ММП-9 по отношению к ТИМП-1 в СЖ. В раннем послеоперационном периоде отмечается повышение содержания ММП-9 и снижение ТИМП-1 в СЖ с возвращением к исходному уровню, что соответствует нормальному заживлению ран.

Заключение. Увеличение содержания ТИМП-1 в СЖ ассоциировано с субактивным/вялотекущим увеитом. Содержание ММП-9 в СЖ коррелирует со стадией пролиферативного процесса. Более высокое содержание ММП-9 в СЖ при панувеите в сравнении с передним и периферическим увеитами связано с вовлечением в воспалительный процесс всех отделов сосудистой оболочки глаза. Снижение ММП-9 в СЖ, вероятно, объясняется ингибирующим действием глюкокортикостероидной (ГКС) терапии.

1. Kump LI, Cervantes-Casta eda RA, Androudi SN, Foster CS. Analysis of pediatric uveitis cases at a tertiary referral center. Ophthalmology. 2005 Jul; 112 (7): 1287–92. doi: 10.1016/j.ophtha.2005.01.044

2. Nagpal A, Leigh JF, Acharya NR. Epidemiology of uveitis in children. International Ophthalmology Clinics. 2008; 48 (3): 1–7. doi:10.1097/iio.0b013e31817d740e

3. Cunningham ET. Uveitis in children. Ocular Immunology and Inflammation. 200; 8 (4): 251–61. doi:10.1076/ocii.8.4.251.6459

4. Катаргина Л.А., Хватова А.В. Эндогенные увеиты у детей и подростков. Mосква: Медицина; 2000.

5. Аксененко М.Б., Рукша Т.Г. Оценка взаимосвязи ингибирования матриксной металлопротеиназы-9 и содержания коллагеновых волокон в различных органах. Сибирский медицинский журнал. 2013; 117 (2): 56–8.

6. Ries C, Petrides PE. Cytokine regulation of matrix metalloproteinase activity and its regulatory dysfunction in disease. Biol Chem Hoppe Seyler. 1995 Jun; 376 (6): 345–55. PMID: 7576228.

7. Lan J. Expression and distribution of matrix metalloproteinases and their inhibitors in the human iris and ciliary body. Br J of Ophthalmol. 2003; 87 (2): 208–11. doi:10.1136/bjo.87.2.208

8. Girolamo ND, Verma MJ, McCluskey PJ, Lloyd A, Wakefield D. Increased matrix metalloproteinases in the aqueous humor of patients and experimental animals with uveitis. Current Eye Research. 1996; 15 (10): 1060–8. doi:10.3109/02713689609017656

9. Cuello C. Neutrophil accumulation correlates with type IV collagenase/gelatinase activity in endotoxin induced uveitis. Br J of Ophthalmol. 2002; 86 (3): 290–5. doi:10.1136/bjo.86.3.290

10. El-Shabrawi Y, Christen WG, Foster CS. Correlation of metalloproteinase-2 and -9 with proinflammatory cytokines interleukin-1 , interleukin-12 and the interleukin-1 receptor antagonist in patients with chronic uveitis. Current Eye Research. 2000; 20 (3): 211–4. doi:10.1076/0271-3683(200003)2031-9ft211

11. Катаргина Л.А., Чеснокова Н.Б., Денисова Е.В., Храброва М.А., Безнос О.В. Содержание матриксной металлопротеиназы-9 во влаге передней камеры у детей с эндогенным увеитом. Российская педиатрическая офтальмология. 2022; 17 (3): 15–20. doi: 10.17816/rpoj109014

12. Zitka O, Kukacka J, Krizkov S, et al. Matrix metalloproteinases. Current Medicinal Chemistry. 2010; 17 (31): 3751–68. doi:10.2174/092986710793213724

13. Хасигов П.З., Подобед О.В., Кцоева С.А. и др. Металлопротеиназы матрикса нормальных тканей человека. Биохимия. 2001; 66 (2): 167–79. https://biochemistrymoscow.com/ru/archive/2001/66-02-0167/#_pdf

14. Jabs DA, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT. Standardization of uveitis nomenclature (SUN) Working Group. Standardization of uveitis nomenclature for reporting clinical data. Results of the First International Workshop. Am J Ophthalmol. 2005; 140 (3): 509–16. doi:10.1016/j.ajo.2005.03.057

15. Петровская М.С., Денисова Е.В., Слепова О.С., Катаргина Л.А. Роль инфекционных факторов в развитии пролиферативного синдрома при эндогенных увеитах у детей. Российская педиатрическая офтальмология. 2012; 2: 28–31.

16. Giannandrea M, Parks WC. Diverse functions of matrix metalloproteinases during fibrosis. Disease Models & Mechanisms. 2014; 7 (2): 193–203. doi:10.1242/dmm.012062

17. Wong TT, Sethi C, Daniels JT, et al. Matrix metalloproteinases in disease and repair processes in the anterior segment. Survey of Ophthalmology. 2002; 47(3): 239–56. doi:10.1016/s0039-6257(02)00287-4

18. Clarke SLN, Sen ES, Ramanan AV. Juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. Pediatric Rheumatology. 2016; 14 (1). doi:10.1186/s12969-016-0088-2

19. Рукина Д.А., Догадова Л.П., Маркелова Е.В. и др. Иммунологические аспекты патогенеза первичной открытоугольной глаукомы. Клиническая офтальмология. 2011; 12 (4): 162–5.

20. Маркелова Е.В., Кириенко А.В. Состояние межклеточного матрикса у пациентов с глаукомой. Современные проблемы науки и образования. 2014; 2: 56. https://science-medicine.ru/ru/article/view?id=292

21. Соколов В.А., Леванова О.Н., Никифоров А.А. Матриксные металлопротеиназы-2 и -9 в слезной жидкости у больных с первичной открытоугольной глаукомой. Глаукома. 2013; 4: 21–9.

22. Нероев В.В., Чеснокова Н.Б., Павленко Т.А. и др. Изменение концентрации ангиотензина II, ангиотензинпревращающего фермента и матриксной металлопротеиназы-9 в слезной жидкости и сыворотке крови у больных с диабетической ретинопатией. Офтальмология. 2020; 17 (4): 771–8. doi: 10.18008/1816-5095-2020-4-771-778

23. Acera A, Rocha G, Vecino E, Lema I, Dur n J.A. Inflammatory markers in the tears of patients with ocular surface disease. Ophthalmic Research. 2008; 40 (6): 315–21. doi:10.1159/000150445

24. Sambursky R, O Brien TP. MMP-9 and the perioperative management of LASIK surgery. Current Opinion in Ophthalmology. 2011; 22 (4): 294–303. doi:10.1097/icu.0b013e32834787bb

25. Маркелова Е.В., Овчинникова О.В., Хохлова А.С. и др. Роль матриксной металлопротеиназы-9 и ее ингибиторов в процессах рубцевания у больных с первичной открытоугольной глаукомой после оперативного лечения. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2019; 63(4): 72–80. doi: 10.25557/0031-2991.2019.04.72-80

26. Eberhardt W, Schulze M, Engels C, Klasmeier E, Pfeilschifter J. Glucocorticoid mediated suppression of cytokine-induced matrix metalloproteinase-9 expression in rat mesangial cells: Involvement of nuclear factor- B and ets transcription factors. Molecular Endocrinology. 2002; 16 (8): 1752–66. doi:10.1210/me.2001-0278

27. Mohd Nasir NA, Agarwal R, Krasilnikova A, Sheikh Abdul Kadir SH, Iezhitsa I. Effect of dexamethasone on the expression of MMPs, adenosine A1 receptors and NFKB by human trabecular meshwork cells. Journal of Basic and Clinical Physiology and Pharmacology. 2020; 31 (6). doi:10.1515/jbcpp-2019-0373

28. De Paiva CS, Corrales RM, Villarreal AL, et al. Corticosteroid and doxycycline suppress MMP-9 and inflammatory cytokine expression, MAPK activation in the corneal epithelium in experimental dry eye. Experimental Eye Research. 2006; 83 (3): 526–35. doi: 10.1016/j.exer.2006.02.004