Ангиогенные свойства катехоламинов в аспекте патогенеза ретинопатии недоношенных

Цель — оценить уровень норадреналина и дофамина в сетчатке крысят с экспериментальной ретинопатией недоношенных (ЭРН) на сроке, соответствующем пику неоваскуляризации в оригинальной модели заболевания.
Материал и методы. Исследование выполнено на 41 крысенке породы вистар (82 глаза). Крысята были разделены на 2 группы: опытную (крысята с ЭРН, n = 21) и контрольную (n = 20). С целью воспроизведения ЭРН новорожденных крысят на 14 сут помещали в инкубатор вместе с родившей их самкой. Каждые 12 ч концентрация кислорода в инкубаторе колебалась от 60 до 15 %. Контрольную группу составили крысята, находившиеся с момента рождения в условиях с нормальным содержанием кислорода (21 %). Крысят выводили из эксперимента на 10-е, 14-е, 23-и и 28-е сутки и проводили бинокулярную энуклеацию с последующим гистологическим исследованием глазных яблок. В образцах сетчатки глаз, полученных на 23-и сутки, определяли содержание норадреналина и одного из метаболитов дофамина — L-ДОФА методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией.

Результаты. По данным гистологического исследования, в разработанной нами модели ЭРН пик неоваскуляризации соответствует 23-м суткам эксперимента. На данном сроке у крысят с ЭРН ретинальный уровень L-ДОФА был достоверно ниже контрольных значений (13,99 и 30,5 нг/г соответственно), а уровень норадреналина достоверно превышал последние (63,7 и 7,69 нг/г соответственно).

Заключение. В период наивысшей сосудистой активности в сетчатке глаз крысят с ЭРН отмечается относительный дефицит дофамина и относительный избыток норадреналина. Полученные данные свидетельствуют об антиангиогенных свойствах дофамина и проангиогенных свойствах норадреналина во вторую фазу развития ЭРН.

1. Катаргина Л.А., Слепова О.С., Демченко Е.Н., Осипова Н.А. Роль системного дисбаланса цитокинов в патогенезе ретинопатии недоношенных. Российская педиатрическая офтальмология. 2015; 4: 16–20. Katargina L.A., Slepova O.S., Demchenko E.N., Osipova N.A. The role of the systemic disbalance of serum cytokine levels in pathogenesis of retinopathy of prematurity. Rossijskaja pediatricheskaja oftal'mologija. 2015; 4: 16–20 (in Russian).

2. Sarkar C., Chakroborty D., Basu S. Neurotransmitters as regulators of tumor angiogenesis and immunity: the role of catecholamines. J. Neuroimmune Pharmacol. 2013; 8 (1): 7–14. doi: 10.1007/s11481-012-9395-7

3. Zhang N., Favazza T.L., Baglieri A.M., et al. The rat with oxygeninduced retinopathy is myopic with low retinal dopamine. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2013; 54 (13): 8275–84. doi: 10.1167/iovs.13-12544

4. Tilan J., Kitlinska J. Sympathetic neurotransmitters and tumor angiogenesis-link between stress and cancer progression. J. Oncol. 2010; 2010: 539706. doi: 10.1155/2010/539706

5. Ugrumov M.V. Developing brain as an endocrine organ: a paradoxical reality. Neurochemical research. 2010; 35 (6): 837–50. doi.org/10.1007/s11064-010-0127-1

6. Катаргина Л.А., Чеснокова Н.Б., Безнос О.В., Осипова Н.А., Витер Б.В. Экспериментальное исследование патогенеза ретинопатии недоношенных как перспективное направление поиска новых медикаментозных подходов к ее профилактике и лечению. Российский офтальмологический журнал. 2016; 9 (1): 68–72. Katargina L.A., Chesnokova N.B., Beznos O.V., Osipova N.A., Viter B.V. An experimental study of the pathogenesis of retinopathy of prematurity as a promising direction of search for new medicinal approaches to its prevention and treatment. Russian ophthalmological journal. 2016; 9 (1): 68–72 (in Russian).

7. Катаргина Л.А., Хорошилова-Маслова И.П., Майбогин А.М., Панова И.Г., Осипова Н.А. Патоморфологические особенности развития экспериментальной ретинопатии недоношенных. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2017; 3 (2): 190–4. Katargina L.A., Khoroshilova-Maslova I.P., Maybogin A.M., Panova I.G., Osipova N.A. Pathomorphological features of the development of experimental retinopathy of prematurity. International Journal of Applied and Fundamental Research. 2017; 3 (2): 190–4 (in Russian).

8. Chakroborty D., Sarkar C., Mitra R.B., et al. Depleted dopamine in gastric cancer tissues: dopamine treatment retards growth of gastric cancer by inhibiting angiogenesis. Сlin. Cancer Res. 2004; 10 (13): 4349–56.

9. Chakroborty D., Chowdhury U.R., Sarkar C., et al. Dopamine regulates endothelial progenitor cell mobilization from mouse bone marrow in tumor vascularization. J. Clin. Invest. 2008; 118 (4): 1380–9. doi: 10.1172/JCI33125

10. Teunis M.A., Kavelaars A., Voest E., et al. Reduced tumor growth, experimental metastasis formation, and angiogenesis in rats with a hyperreactive dopaminergic system. FASEB J. 2002; 16 (11): 1465–7.

11. Sarkar C., Chakroborty D., Mitra R.B., et al. Dopamine in vivo inhibits VEGF-induced phosphorylation of VEGFR-2, MAPK, and focal adhesion kinase in endothelial cells. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004; 287 (4): H1554-60.

12. Moreno-Smith M., Lutgendorf S.K., Sood A.K. Impact of stress on cancer metastasis. Future Oncol. 2010; 6 (12): 1863–81. doi: 10.2217/fon.10.142

13. Dvorak H.F. Angiogenesis: update 2005. J. Thromb. Haemost. 2005; 3 (8): 1835–42.

14. Daly C.J., McGrath J.C. Previously unsuspected widespread cellular and tissue distribution of β-adrenoceptors and its relevance to drug action. Trends Pharmacol. Sci. 2011; 32 (4): 219–26. doi: 10.1016/j.tips.2011.02.008

15. Cole S.W., Sood A.K. Molecular pathways: beta-adrenergic signaling in cancer. Clin. Cancer Res. 2012; 18 (5): 1201–6. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0641

16. Vinci M.C., Bellik L., Filippi S., Ledda F., Parenti A. Trophic effects induced by alpha1D-adrenoceptors on endothelial cells are potentiated by hypoxia. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2007; 293 (4): H2140-7.

17. Guimaraes S., Moura D. Vascular adrenoceptors: an update. Pharmacol. Rev. 2001; 53: 319–56.

18. Dal Monte M., Martini D., Latina V., et al. Beta-adrenoreceptor (β-AR) agonism influences retinal responses to hypoxia in a mouse model of retinopathy of prematurity. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2012; 53: 2181–92.

19. Ricci B., Ricci F., Maggiano N. Oxygen-induced retinopathy in the newborn rat: morphological and immunohistological findings in animals treated with topical timolol maleate. Ophthalmologica. 2000; 214: 136–9.

20. Filippi L., Cavallaro G., Fiorini P., et al. Study protocol: safety and efficacy of propranolol in newborns with Retinopathy of Prematurity (PROP-ROP): ISRCTN18523491. BMC Pediatr. 2010; 10: 83.