Фрактальная фототерапия в зрительной реабилитации пациентов с болезнью Штаргардта

В настоящее время не существует эффективных медикаментозных методов терапии болезни Штаргардта (БШ). Для повышения качества жизни (КЖ) слабовидящих пациентов большое значение имеет даже незначительное улучшение отдельных зрительных характеристик. Поэтому решающую роль в повышении КЖ могут играть немедикаментозные стратегии зрительной реабилитации, среди которых особое внимание уделяется технологиям, влияющим на пластичность зрительной системы.

Целью работы являлась оценка эффективности зрительной реабилитации с помощью основанного на активации нейропластичности метода фрактальной фототерапии (ФФ) в виртуальной реальности у пациентов с БШ по данным электроретинографии.

Материал и методы. Обследованы три пациента с БШ с фенотипом STGD1 с патогенными вариантами в гене ABCA4.

Результаты. У всех пациентов до терапии документировано снижение по сравнению с возрастной нормой активности центральной сетчатки по данным мультифокальной электроретинограммы (мфЭРГ), а также генерализованное снижение функциональной ретинальной активности, по данным ЭРГ полного поля — колбочковой и ритмической ЭРГ (РЭРГ). После проведения 2-нед курса фрактальной фотостимуляции в виртуальной реальности наблюдалась тенденция возрастания амплитуды a-волны фотопической ганцфельд-ЭРГ (p = 0,0728) и сокращение ее пиковой латентности (p = 0,0625), а также повышение амплитуды фотопических низкочастотных РЭРГ на 10 и 12 Гц, в генерацию которых дают доминирующий вклад колбочковые фоторецепторы. Это говорит об активирующем влиянии ФФ на функцию фоторецепторов, что существенно для патогенных вариантов ABCA4, приводящих к нарушению зрительного цикла и функционирования зрительных клеток. Наиболее значительные и статистически высокозначимые изменения документированы для амплитуды мфЭРГ в зоне фовеа (p = 0,0017), что особенно важно для субъективных зрительных ощущений пациентов и их повседневной деятельности.

Заключение. В будущих исследованиях целесообразно подтвердить полученные закономерности воздействия ФФ на ЭРГ в большей группе пациентов с БШ и уточнить показания к зрительным тренировкам с помощью ФФ при различных фенотипах заболевания.

1. Walia S, Fishman GA. Natural history of phenotypic changes in Stargardt macular dystrophy. Ophthalmic Genet. 2009; 30 (2): 63–8. doi:10.1080/13816810802695550

2. Stone EM, Andorf JL. Whitmore SS, et al. Clinically focused molecular investigation of 1000 consecutive families with inherited retinal disease. Ophthalmology. 2017; 124 (9): 1314–31. doi: 10.1016/j.ophtha.2017.04.008

3. Зольникова И.В., Кадышев В.В., Марахонов А.В. и др. Клинико-генетические корреляции при наследственных заболеваниях сетчатки с мутациями в гене ABCA4 у пациентов российской популяции. Офтальмология. 2021; 18 (4): 897–907. https://doi.org/10.18008/1816-5095-2021-4-897-907

4. Festok M, Klufas MA. Stargardt’s: The state of the art in 2024. An in-depth review of the pathophysiology and diagnostic clues, as well as potential therapies on the horizon. Review of Ophthalmol. 2024; Published 10 October. Available at https://www.reviewofophthalmology.com/article/stargardts-the-state-of-the-art-in-2024

5. Allikmets R. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy. Nat Genet. 1997; 17 (1): 122. doi:10.1038/ng0997-122a

6. Al-Khuzaei S, Broadgate S, Foster CR, et al. An overview of the genetics of ABCA4 retinopathies, an evolving story. Genes (Basel). 2021; 12 (8): 1241. doi: 10.3390/genes12081241

7. Glazer LC, Dryja TP. Understanding the etiology of Stargardt’s disease. Ophthalmol Clin North Am. 2002; 15 (1): 93–100, viii. doi: 10.1016/s0896-1549(01)00011-6

8. Ostrovsky MA, Feldman TB Chemistry and molecular physiology of vision: the photosensitive protein rhodopsin. Russ Chem Rev. 2012; 81 (11): 1071–90. doi: 10.1070/RC2012v081n11ABEH004309

9. Tsin A, Betts-Obregon B, Grigsby J. Visual cycle proteins: structure, function, and roles in human retinal disease. J Biol Chem. 2018; 293 (34): 13016–21. doi: 10.1074/jbc.AW118.003228

10. Островский М.А. Молекулярная физиология зрительного пигмента родопсина: актуальные направления. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2020; 106 (4): 401–20. https://doi.org/10.31857/S0869587324070065

11. Maugeri A, Klevering BJ, Rohrschneider K, et al. Mutations in the ABCA4 (ABCR) gene are the major cause of autosomal recessive cone-rod dystrophy. Am J Hum Genet. 2000; 67 (4): 960–6. doi:10.1086/303079

12. Parmar VM, Parmar T, Arai E, Perusek L, Maeda A. A2E-associated cell death and inflammation in retinal pigmented epithelial cells from human induced pluripotent stem cells. Stem Cell Res. 2018; 27: 95–104. doi: 10.1016/j.scr.2018.01.014

13. Giacalone JC, Scruggs BA. The pathology of Stargardt disease and future treatment horizons. Retinal Physician. 2024; 21: 8–12. https://www.retinalphysician.com/issues/2024/novemberdecember/the-pathology-of-stargardt-disease/

14. Dontsov AE, Sakina NL, Ostrovsky MA. Light-induced release of A2E photooxidation toxic products from lipofuscin granules of human retinal pigment epithelium. Dokl. Biochem. Biophys. 2009; 425: 98–101. https://doi.org/10.1134/s1607672909020112

15. Shah M, Zaman M, Khan MT, Khan MD. Visual rehabilitation of patients with Stargardt’s disease. J Coll Physicians Surg Pak. 2008; 18 (5): 294–8. PMID: 18541085.

16. Haddley K. Stargardt disease: Light at the end of the tunnel. Drugs of the Future. 2011; 36 (7): 527. https://doi.org/10.1358/dof.2011.036.07.1673558

17. Sofi F, Sodi A, Franco F, et al. Dietary profile of patients with Stargardt’s disease and retinitis pigmentosa: is there a role for a nutritional approach? BMC Ophthalmol. 2016; 16: 13. doi: 10.1186/s12886-016-0187-3

18. Alsberge JB, Agarwal A. Late-onset Stargardt disease. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022; 26: 101429. doi: 10.1016/j.ajoc.2022.101429

19. Kohli P, Tripathy K, Kaur K. Stargardt Disease. [Updated 2024 Jan 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025. Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK587351/

20. Hussain RM, Ciulla TA, Berrocal AM, et al. Stargardt macular dystrophy and evolving therapies. Expert Opin Biol Ther. 2018; 18 (10): 1049–59. doi: 10.1080/14712598.2018.1513486

21. Huang D, Heath Jeffery RC, Aung-Htut MT, et al. Stargardt disease and progress in therapeutic strategies. Ophthalmic Genet. 2022 Feb; 43 (1): 1–26. doi: 10.1080/13816810.2021.1966053

22. Dyka FM, Molday LL, Chiodo VA, Molday RS, Hauswirth WW. Dual ABCA4-AAV vector treatment reduces pathogenic retinal A2E accumulation in a mouse model of autosomal recessive Stargardt disease. Hum Gene Ther. 2019; 30 (11): 1361–70. doi:10.1089/hum.2019.132

23. Chan YK, Dick AD, Hall SM, et al. Inflammation in viral vector– mediated ocular gene therapy: a review and report from a workshop hosted by the Foundation Fighting Blindness, 9/2020. Transl Vis Sci Technol. 2021; 10 (4): 3. doi: 10.1167/tvst.10.4.3

24. Seitz IP, Wozar F, Ochakovski A, et al. Dose-dependent progression of chorioretinal atrophy at the injection site after subretinal injection of rAAV2/8 in nonhuman primates. Ophthalmol Sci. 2024; 4 (5): 100516. doi: 10.1016/j.xops.2024.100516

25. Safety and effects of a single intravitreal injection of vMCO-010 optogenetic therapy in subjects with Stargardt disease (STARLIGHT). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05417126. Updated November 9, 2023. Accessed September 9, 2024. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05417126

26. Safety and tolerability of sub-retinal transplantation of hESC-derived RPE (MA09-hRPE) cells in patients with advanced dry age-related macular degeneration (Dry AMD). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01344993. Updated July 7, 2021. Accessed September 9, 2024. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01344993

27. Subretinal transplantation of hESC-derived RPE(MA09-hRPE) cells in patients with Stargardt’s macular dystrophy. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01345006. Updated July 7, 2021. Accessed September 9, 2024. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01345006

28. Schwartz SD, Regillo CD, Lam BL, et al. Human embryonic stem cell–derived retinal pigment epithelium in patients with age-related macular degeneration and Stargardt’s macular dystrophy: follow-up of 2 open-label phase 1/2 studies. Lancet. 2015; 385 (9967): 509–16. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61376-3

29. Mehat MS, Sundaram V, Ripamonti C, et al. Transplantation of human embryonic stem cell–derived retinal pigment epithelial cells in macular degeneration. Ophthalmology. 2018; 125 (11): 1765–75. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2018.04.037

30. Colenbrander A. Assessment of functional vision and its rehabilitation. Acta Ophthalmologica. 2010; 88 (2): 159–269, e3-356. https://doi.org/10.1111/j.1755-3768.2009.01670.x

31. Zueva MV. Fractality of sensations and the brain health: the theory linking neurodegenerative disorder with distortion of spatial and temporal scaleinvariance and fractal complexity of the visible world. Front. Aging Neurosci. 2015; 7: 135. doi: 10.3389/fnagi.2015.00135

32. Zueva MV, Neroeva NV, Zhuravleva AN, et al. Fractal phototherapy in maximizing retina and brain plasticity. Adv Neurobiol. 2024; 36: 585–637. https://doi.org/10.1007/978-3-031-47606-8_31

33. Зуева М.В., ред. Нелинейный глаз: Новые технологии зрительной реабилитации. СПб., Издательство BMM, 2024.

34. Robson AG, Frishman LJ, Grigg J, et al. ISCEV Standard for full-field clinical electroretinography (2022 update). Doc Ophthalmol. 2022; 144 (3): 165–77. doi: 10.1007/s10633-022-09872-0

35. Зуева М.В., Нероев В.В., Цапенко И.В. и др. Топографическая диагностика нарушений ретинальной функции при регматогенной отслойке сетчатки методом ритмической ЭРГ широкого спектра частот. Российский офтальмологический журнал. 2009; 1 (2): 18–23.

36. Hoffmann MB, Bach M, Kondo M, et al. ISCEV standard for clinical multifocal electroretinography (mfERG) (2021 update). Doc Ophthalmol. 2021; 142 (1): 5–16. doi: 10.1007/s10633-020-09812-w

37. Зуева М.В., Котелин В.И., Нероева Н.В., Фадеев В.В., Манько О.М. Проблемы и перспективы новых методов световой стимуляции в зрительной реабилитации. Сенсорные системы. 2023; 37 (2): 93–118. https://sciencejournals.ru/cgi/getPDF.pl?jid=sensis&year=2023&vol=37&iss=2&file=SenSis2302007Zueva.pdf

38. Зуева М.В., Котелин В.И., Нероева Н.В., Журавлева А.Н., Цапенко И.В. Виртуальная реальность в зрительной реабилитации. Российский офтальмологический журнал. 2024; 17 (3): 113–8. https://doi.org/10.21516/2072-0076-2024-17-3-113-118

39. Verdina T, Giacomelli G, Sodi A, et al. Biofeedback rehabilitation of eccentric fixation in patients with Stargardt disease. Eur J Ophthalmol. 2013 Sep-Oct; 23 (5): 723–31. doi: 10.5301/ejo.5000291

40. Scuderi G, Verboschi F, Domanico D, Spadea L. Fixation improvement through biofeedback rehabilitation in Stargardt Disease. Case Rep Med. 2016; 2016: 4264829. doi: 10.1155/2016/4264829

41. Melillo P, Prinster A, Di Iorio V, et al. Biofeedback rehabilitation and visual cortex response in Stargardt’s Disease: A randomized controlled trial. Transl Vis Sci Technol. 2020; 9 (6): 6. doi: 10.1167/tvst.9.6.6

42. Qian T, Xu X, Liu X, et al. Efficacy of MP-3 microperimeter biofeedback fixation training for low vision rehabilitation in patients with maculopathy. BMC Ophthalmol. 2022; 22 (1): 197. doi: 10.1186/s12886-022-02419-6

43. Милаш С.В., Тарутта Е.П., Стальмахова Р.Р., Зольникова И.В. Реабилитация пациентов с болезнью Штаргардта с помощью тренировок на основе микропериметрической биологической обратной связи (первый российский опыт). Российская педиатрическая офтальмология. 2025; 20 (3): 182–90. doi: 10.17816/rpoj679820

44. Ratra D, Rakshit A, Ratra V. Visual rehabilitation using video game stimulation for Stargardt disease. Ther Adv Ophthalmol. 2019; 11: 2515841419831158. doi: 10.1177/2515841419831158

45. Schatz A, Arango-Gonzalez B, Fischer D, et al. Transcorneal electrical stimulation shows neuroprotective effects in retinas of light-exposed rats. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012; 53 (9): 5552–61. doi: 10.1167/iovs.12-10037

46. Sehic A, Guo S, Cho KS, et al. Electrical stimulation as a means for improving vision. Am J Pathol. 2016; 186 (11): 2783–97. doi: 10.1016/j.ajpath.2016.07.017

47. Röck T, Schatz A, Naycheva L, et al. Transkorneale elektrostimulation bei patienten mit morbus Stargardt. [Effects of transcorneal electrical stimulation in patients with Stargardt’s disease. Ophthalmologe. 2013; 110 (1): 68–73 (In German). doi: 10.1007/s00347-012-2749-y

48. Балацкая Н.В., Фадеев В.В., Зуева М.В., Нероева Н.В. Локальная продукция нейротрофических факторов при воздействии фрактальной стимуляционной фототерапии на сетчатку кроликов. Молекулярная медицина. 2023; 21 (3): 52–8. https://doi.org/10.29296/24999490-2023-05-08

49. Нероев В.В., Зуева М.В., Манахов П.А. и др. Способ улучшения функциональной активности зрительной системы с помощью фрактальной фототерапии с использованием стереоскопического дисплея. Патент РФ № 2773684. 2022.

50. Sajovic J, Meglič A, Hawlina M, Fakin A. Electroretinography as a biomarker to monitor the progression of Stargardt disease. Int J Mol Sci. 2022; 23: 16161. https://doi.org/10.3390/ijms232416161

51. Lois N, Holder GE, Bunce C, Fitzke FW, Bird AC. Phenotypic subtypes of Stargardt macular dystrophy. Arch Ophthalmol. 2001; 119 (3): 359–69. doi: 10.1001/archopht.119.3.359

52. Kretschmann U, Seeliger MW, Ruether K, et al. Multifocal electroretinography in patients with Stargardt’s macular dystrophy. Br J Ophthalmol. 1998; 82 (3): 267–75. doi: 10.1136/bjo.82.3.267