Исследование связи полиморфизма и суточной динамики экспрессии ключевых генов биологических часов с риском прогрессирования первичной открытоугольной глаукомы

Цель работы — изучить взаимосвязь генетических факторов (полиморфизма и экспрессии ключевых генов биологических часов (КГБЧ), подконтрольных КГБЧ, мелатониновых рецепторов) и суточной динамики мелатонина у пациентов со стабильной и прогрессирующей первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ). 
Материал и методы. Обследовано 115 пациентов в возрасте 53–86 лет (в среднем 68,8 ± 7,9 года) со стабильной и прогрессирующей глаукомой. Всем пациентам проведено первичное офтальмологическое обследование, исследование суточного профиля температуры тела, внутриглазного давления (ВГД), мелатонина (по протоколу DLMO), а также типирование КГБЧ методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Изучался сдвиг фазы сна на более поздние часы у носителей G-аллеля гена мелатонинового рецептора при прогрессировании глаукомы.
Результаты. В ходе изучения клинико-генотипических особенностей течения ПОУГ обнаружены фазовые смещения циркадианных ритмов температуры тела, ВГД, уровня мелатонина слюны и фазы сна, способствующие прогрессированию глаукомной нейрооптикопатии. Отдельным частым проявлениям десинхроноза способствуют определенные полиморфные варианты генов. Выявлена взаимосвязь полиморфизма генов CLOCK rs1801260 и MTNR1B rs10830963 с нарушениями продукции мелатонина и фазой сна. 
Заключение. Комплексными проявлениями циркадной десинхронизации, сопровождающими прогрессирующее течение глаукомы, являются поздняя фаза ритмов и снижение продолжительности сна, температуры тела, мелатонина слюны и ВГД, внутренняя десинхронизация между ВГД и температурой тела, ВГД и сном, вечерняя дислипидемия. Выявленные закономерности открывают перспективы будущих исследований взаимосвязи полиморфизма и суточной динамики экспрессии ключевых генов биологических часов с риском прогрессирования ПОУГ. 

1. Нероев В.В., Киселева О.А., Бессмертный А.М. Основные результаты мультицентрового исследования эпидемиологических особенностей первичной открытоугольной глаукомы в Российской Федерации. Российский офтальмологический журнал. 2013; 3: 43–6.

2. Cook C., Foster P. Epidemiology of glaucoma: What’s new? Canad. J. Ophthalmol. 2012; 47 (3): 223–6. doi: 10.1016/j.jcjo.2012.02.003

3. Rossetti L., Digiuni M., Giovanni M., et al. Blindness and glaucoma: a multicenter data review from 7 academic eye clinics. PLoS ONE. 2015; 10 (8): e0136632. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0136632

4. Klein B.E., Klein R. Projected prevalences of age-related eye diseases. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2013; 54 (14): 14–7. doi: 10.1167/iovs.13-12782

5. Liu B., McNally S., Kilpatrick J.I., Jarvis S.P., O'Brien C.J. Aging and ocular issue stiffness in glaucoma. Surv. Ophthalmol. 2018; 63 (1): 56–74. doi: 10.1016/j.survophthal.2017.06.007

6. Quigley H.A., Broman A.T. The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020. Br. J. Ophthalmol. 2006; 90 (3): 262–7.

7. Tham Y.C., Li X., Wong T.Y., et al. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: a systematic review and meta-analysis. Ophthalmology. 2014; 121 (11): 2081–90. doi: 10.1016/j.ophtha.2014.05.013

8. Нероев В.В., Михайлова Л.А. Офтальмологическая заболеваемость в России. В кн.: Аветисов С.Э., Егоров Е.А., Мошетова Л.К., Тахчиди Х.П., ред. Офтальмология. Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2018.

9. Leske M.C., Connell A.M., Schachat A.P., Hyman L. The Barbados Eye Study: prevalence of open-angle glaucoma. Arch. Ophthalmol. 1994; 112 (6): 821–9.

10. Нестеров А.П. Глаукома. Москва: Медицинское информационное агентство; 2008.

11. Волков В.В. Глаукома открытоугольная. Москва: Медицинское информационное агентство, 2008.

12. Фламмер Д. Глаукома. Москва: МЕДпресс-информ; 2008.

13. Lo М., Bandín C., Yang H., et al. CLOCK 3111T/C genetic variant influences the daily rhythm of autonomic nervous function: relevance to body weight control. International Journal of Obesity. 2018 (42); 190–7. doi: 10.1038/ijo.2017.168

14. Губин Д.Г., Вайнерт Д. Биоритмы и возраст. Успехи физиологических наук. 1991; 1 (22): 77–96.

15. Губин Г.Д., Губин Д.Г., Куликова С.В. Спектральная структура биоритмов температуры тела в онтогенезе человека. Успехи современного естествознания. 2006; 12: 48–51.

16. Gardiner S.K., Demirel S., Gordon M.O., et al. Ocular Hypertension Treatment Study Group. Seasonal changes in visual field sensitivity and intraocular pressure in the ocular hypertension treatment study. Ophthalmology. 2013; 120 (4): 724–30. doi: 10.1016/j.ophtha.2012.09.056

17. Gordon M.O., Beiser J.A., Brandt J.D., et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: baseline factors that predict the onset of primary open-angle glaucoma. Arch. Ophthalmol. 2002; Jun; 120 (6): 714–20; discussion 829–30. doi: 10.1001/archopht.120.6.714

18. Bengtsson B., Leske M.C., Hyman L., Heijl A. Fluctuation of intraocular pressure and glaucoma progression in the early manifest glaucoma trial. Ophthalmology. 2007; 114 (2): 205–9. doi:10.1016/j.ophtha.2006.07.060

19. The AGIS Investigators. The Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS), 7: the relationship between control of intraocular pressure and visual field deterioration. Am. J. Ophthalmol. 2000; 130 (4): 429–40. https://doi.org/10.1016/S0002-9394(00)00538-9

20. Bengtsson B., Heijl A. Diurnal IOP fluctuation: not an in dependent risk factor for glaucoma to us visual field loss in high — risk ocular hypertension. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2005; 243 (6): 513–8.

21. Mosaed S., Liu J. H., Weinreb R.N. Correlation between office and peak nocturnal intraocular pressures in healthy subjects and glaucoma patients. Am. J. Ophthalmol. 2005; 139: 320–4. doi:10.1016/j.ajo.2004.09.062

22. Agez L., Laurent V., Guerrero H.Y., et al. Endogenous melatonin provides an effective circadian message to both the suprachiasmatic nuclei and the pars tuberalis of the rat. J. Pineal Res. 2009; 46: 95–105. doi: 10.1111/j.1600-079X.2008.00636.x

23. Blasiak J., Reiter R.J., Kaarniranta K. Melatonin in retinal physiology and pathology: the case of age-related macular degeneration. Oxid. Med. Cell. Longev. 2016: 6819736. https://doi.org/10.1155/2016/6819736

24. Bonmati-Carrion M.A., Arguelles-Prieto R., Martinez Madrid M.J., et al. Protecting the Melatonin Rhythm through Circadian Healthy Light Exposure. Int. J. Mol. Sci. 2014; 15 (12): 23448–500. doi: 10.3390/ijms151223448

25. Collin F., Bonnefont-Rousselot D. Melatonin: Action as antioxidant and potential applications in human disease and aging. Toxicology. 2010; 278 (1): 55–67. doi: 10.1016/j.tox.2010.04.008

26. Brodsky V.Y., Zvezdina N.D. Melatonin as the most effective organizer of the rhythm of protein synthesis in hepatocytes in vitro and in vivо. Cell Biol. Int. 2010; 34 (12): 1199–204. doi: 10.1042/CBI20100036

27. Abu-Amero K., Kondkar A.A., Chalam K.V. An Updated review on the genetics of primary open angle glaucoma. Int. J. Mol. Sci. 2015; 16 (12): 28886–911. doi: 10.3390/ijms161226135

28. Fuse N. Genetic bases of glaucoma. Tohoku Journal of Experimental Medicine, 2010; 221: 1–10. doi:10.1620/tjem.221.1

29. Choquet H., Paylakhi S., Kneeland S.C., et al. A multiethnic genome-wide association study of primary open-angle glaucoma identifies novel risk loci. Nat. Commun. 2018; 9 (1): 2278. doi: 10.1038/s41467-018-04555-4.

30. Zawilska J.B., Skene D.J., Arendt J. Physiology and pharmacology of melatonin in relation to biological rhythms. Pharmacology Reproduction, 2009; 61 (3): 383–410. doi: 10.1016/s1734-1140(09)70081-7

31. Schwertner A., Conceição dos Santos C., Costa D.G., et al. Efficacy of melatonin in the treatment of endometriosis: A phase II, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Pain. 2013; 154 (6): 874–81. doi: 10.1016/j.pain.2013.02.025

32. Wiechmann A.F., Summers J.A. Circadian rhythms in the eye: the physiological significance of melatonin receptors in ocular tissues. Prog Retin Eye Res. 2008; 27: 137–60. doi: 10.1016/j.preteyeres.2007.10.001

33. Boland M., Qiu M., Ramulu P. Association between sleep parameters and glaucoma in the United States population: National Health and Nutrition Examination Survey. Journal of Glaucoma. 2019; 2 (28): 97–104. doi: 10.1097/IJG.0000000000001169

34. Gubin D.G., Malishevskaya T.N., Astakhov Yu.S., et al. Progressive retinal cell loss in primary open angle glaucoma is associated with temperature circadian rhythm phase delay and compromised sleep. Chronobiology International. 2019; 36 (4): 564–77. doi:10.1080/07420528.2019.1566741

35. Gubin D., Neroev V., Malishevskaya T., et al. Melatonin mitigates disrupted circadian rhythms, lowers intraocular pressure, and improves retinal ganglion cells function in glaucoma. J. Pineal. Res. 2021; 17:e12730. doi: 10.1111/jpi.12730

36. Pandi-Perumal Seithikurippu R., Smits M., Spence D., et al. Dim light melatonin onset (DLMO): A tool for the analysis of circadian phase in human sleep and chronobiological disorders. Progress in neuropsychopharmacology biological psychiatry. 2007; (31): 1–11. doi: 10.1016/j.pnpbp.2006.06.020