Выраженность эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса, нарушений липидного обмена, снижения упругоэластических свойств и тонуса периферических сосудов у пациентов с разными вариантами течения первичной открытоугольной глаукомы в зависимости от полиморфизма генов биологических часов

Цель работы - выявить взаимосвязь дисфункции сосудистого эндотелия, атеросклеротических повреждений сосудов верхних и нижних конечностей, состояния антиоксидантной и прооксидантной системы, липидного профиля у пациентов с разными вариантами течения первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) — носителей полиморфизма генов биологических часов.
Материал и методы. 47 пациентов с развитой стадией ПОУГ прошли обследование, включавшее визометрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, периметрию, тонометрию, термометрию, определение показателей липидного обмена, оксидативного стресса и антиоксидантной системы. Определяли также степень эндотелиальной дисфункции методом пробы с реактивной гиперемией, упругоэластические свойства и тонус сосудистой стенки методом объемной сфигмоманометрии. Прогрессирование ПОУГ оценивали по данным статической автоматизированной периметрии и оптической когерентной томографии. В условиях стационара проводили исследование суточного профиля мелатонина и типирование ключевых генов биологических часов методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Взятие генетического материала проводилось методом буккального соскоба. Полиморфные варианты были идентифицированы для генов CLOCK rs1801260 3111T/C и MTNR1B. У 16 пациентов проведен анализ мелатонина в образцах слюны, взятых в разное время суток в лабораторных условиях с контролируемым питанием и освещением по протоколу DLMO.
Результаты. Выявлены предикторы прогрессирования глаукомы — выраженная эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс, способствующие акцелерации атерогенеза и снижению упругоэластических свойств сосудистой стенки периферических сосудов. Выявлены взаимосвязи полиморфизма циркадного гена Clock 3111t-c с нарушениями метаболизма липидов и усилением перекисного окисления липидов у пациентов с прогрессированием ПОУГ. Носители G-аллеля гена MTNR1B имеют тенденцию к более высокому уровню триглицеридов (ТГ), нарастающему в вечерние часы при прогрессировании глаукомы. Показано, что не средний уровень мелатонина, а фазовые и амплитудные характеристики его суточного уровня могут влиять на состояние сосудистой стенки периферических сосудов у пациентов с ПОУГ.
Заключение. Прогрессирование ПОУГ ассоциировано с выраженным оксидативным стрессом, ослаблением антиоксидантной защиты и дислипопротеинемией. Различия в липидном профиле (дислипидемия) и показателях выраженности оксидативного стресса и антиоксидантной защиты у пациентов со стабилизированным и прогрессирующим течением глаукомы взаимосвязаны с полиморфизмом гена Clock 3111t-c (генотип CG).

1. Нероев В.В., Киселева О.А., Бессмертный А.М. Основные результаты мультицентрового исследования эпидемиологических особенностей первичной открытоугольной глаукомы в Российской Федерации. Российский офтальмологический журнал. 2013; 3: 43–6.

2. Morizane Y., Morimoto N., Fujiwara A., et al. Incidence and causes of visual impairment in Japan: the first nation-wide complete enumeration survey of newly certified visually impaired individuals. Japanese Journal of Ophthalmology. 2019; 63 (1): 26–33. doi: 10.1007/s10384-018-0623-4

3. Neroev V.V., Gubin D.G., Malishevskaya T.N., et al. Disruption of 24-Hour rhythm in intraocular pressure correlates with retinal ganglion cell loss in glaucoma. Int. J. Mol. Sci. 2020; 22 (1): 359. doi: 10.3390/ijms22010359

4. Arintawati P., Sone T., Akita T., Tanaka J., Kiuchi Y. The applicability of ganglion cell complex parameters determined from SD-OCT images to detect glaucomatous eyes. J. Glaucoma. 2013; 22 (9): 713–8. doi: 10.1097/IJG.0b013e318259b2e1

5. Ковальзон В.М. Функциональная нейрохимия цикла «бодрствование — сон» в патогенезе неврологических заболеваний. Журнал неврологии и психиатрии. 2017; 117 (4–2): 5–11.

6. Robeva R., Kirilov G., Tomova A., Kumanov Ph. Melatonin — insulin interactions in patients with metabolic syndrome. Journal of pineal research. 2008; 44 (1): 52–6. doi: 10.1111/j.1600-079X.2007.00527.x

7. Gubin D., Neroev V., Malishevskaya T., et al. Melatonin mitigates disrupted circadian rhythms, lowers intraocular pressure and improves retinal ganglion cells function in glaucoma. J. Pineal. Res. 2021; 70 (4): e12730. doi: 10.1111/jpi.12730

8. Schwertner A., Conceição dos Santos C., Dalferth C., et al. Efficacy of melatonin in the treatment of endometriosis: a phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pain. 2013; 154 (6): 874–81.

9. Dubocovich M.L., Delagrange P., Krause D.N., et al. International union of basic and clinical pharmacology. LXXV. Nomenclature, classification, and pharmacology of G protein-coupled melatonin receptors. Pharmacol. Rev. 2010; 62 (3): 343–80. doi: 10.1124/pr.110.002832

10. Ng K.Y., Leong M.K., Liang H., Paxinos G. Melatonin receptors: distribution in mammalian brain and their respective putative functions. Brain Struct. Funct. 2017; 222 (7): 2921–39. doi: 10.1007/s00429-017-1439-6

11. Каладезе Н.Н., Соболева Е.М., Скоромная Н.Н. Итоги и перспективы изучения физиологических и фармакологических эффектов мелатонина. Теоретическая медицина. 2010; 2 (23): 156–66.

12. Gianesini C., Clesse D., Tosini G., Hicks D., Laurent V. Unique regulation of the melatonin synthetic pathway in the retina of diurnal female Arvicanthis ansorgei (Rodentia). Endocrinology. 2015; 156 (9): 3292–308. doi: 10.1210/EN.2015-1267

13. Ельский В.Н., Михейцева И.Н. Дизрегуляторные аспекты глаукомного процесса. НАМН Украина. 2011; 17 (3): 235–41.

14. Tan D.X., Zheng X., Kong J., et al. Fundamental issues related to the origin of melatonin and melatonin isomers during evolution: relation to their biological functions. 2014; 15 (9): 15858–90. doi: 10.3390/ijms150915858

15. Еричев В.П., Егоров Е.А. О патогенезе первичной открытоугольной глаукомы. Вестник офтальмологии, 2014; 130 (6): 98–104.

16. Springelkamp H., Iglesias A.I., Mishra A. New insights into the genetics of primary open angle glaucoma based on meta analyses of intraocular pressure and optic disc characteristics. Hum. Mol. Gen. 2017; 26 (2): 438–53. doi: 10.1093/hmg/ddw399

17. Chitranshi N., Dheer Y., Abbasi M. Glaucoma pathogenesis and neurotrophins: focus on the molecular and genetic basis for therapeutic prospects. Curr. Neuropharmacol. 2018; 16 (7): 1018–35. doi: 10.2174/1570159X16666180419121247

18. Gubin D.G., Malishevskaya T.N., Astakhov Y.S., et al. Progressive retinal cell loss in primary open angle glaucoma is associated with temperature circadian rhythm phase delay and compromised sleep. Chronobiology International. 2019; 36 (4): 564–77. doi: 10.1080/07420528.2019.1566741

19. Курышева Н.И., Царегородцева М.А. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе глаукомы. Глаукома. 2011; 1: 58–63.

20. Huang B., Wang Y.K., Qin L.Y., et al. A functional polymorphism rs10830963 in melatonin receptor 1B associated with the risk of gestational diabetes mellitus. Biosci. Rep. 2019; 39 (12): BSR20190744. doi: 10.1042/BSR20190744

21. Malerba N., De Nittis P., Merla G. The emerging role of Gβ subunits in human genetic diseases. Cells. 2019; 8 (12): 1567. doi: 10.3390/cells8121567

22. Оганов Р.Г. Дислипидемии и атеросклероз. Биомаркеры, диагностика и лечение. Руководство для врачей. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2009.

23. Tezel G. Oxidative stress in glaucomatous neurodegeneration: mechanisms and consequences. Prog. Retin. Eye Res. 2006; 25: 490–513. doi: 10.1016/j.pretey-eres.2006.07.003

24. Gregory M.S., Hackett C.G., Abernathy E.F., Lee K.S. Opposing roles for membrane bound and soluble Fas ligand in glaucoma associated retinal ganglion cell death. PLoS One. 2011; 6 (3): 17659. doi: 10.1371/journal.pone.0017659

25. Springelkamp H., Iglesias A.I., Mishra A., et al. New insights into the genetics of primary open-angle glaucoma based on meta-analyses of intraocular pressure and optic disc characteristics. Hum Mol Gen. 2017; 26 (2): 438–53. doi: 10.1093/hmg/ddw399

26. Sener A., Ozsavci D., Bingol-Ozakpinar O. Oxidized-LDL and Fe3+/ascorbic acid-induced oxidative modifications and phosphatidylserine exposure in human platelets are reduced by melatonin. Folia biologica. 2009; 55 (2): 45–52.

27. Ghosh P., Dey T., Chattopadhyay A., Bandyopadhyay B. An insight into the ameliorative effects of melatonin against chromium induced oxidative stress and DNA damage: a review Melatonin Res. 2021; 4 (3): 377–407. doi: 10.32794/mr112500101

28. Hussain S.A., Ismail S.H., Hussein K.I. Improvement of the hypolipidemic effect of lovastatin with melatonin. Iraqi Postgrad Med J. 2004; 3: 343–46.

29. Ismail S.H, Hussain S.A., Numan N.A., et al. Hypolipidemic effect of melatonin in dyslipidemia associated with diabetes. Iraqi Postgrad. Med. J. 2004; 3: 223-6.

30. Mauriz J.L., Collado P.S., Christiano V., Russel R.J., González-Gallego J. A review of the molecular aspects of melatonin’s anti inflammatory actions: recent insights and new perspectives. Journal of pineal research. 2013; 54 (1): 1–14. doi: 10.1111/j.1600-079X.2012.01014.x

31. Jiménez A.A. Effect of melatonin on obesity, low-grade inflammation and oxidative stress in diabetic fatty (ZDF) rats. Universidad de Granada, 2014; 103. http://hdl.handle.net/10481/34166

32. Agil A., Russel J. R., Jiménez-Aranda A., et al. Melatonin ameliorates low-grade inflammation and oxidative stress in young Zucker diabetic fatty rats. Pineal Res. 2013; 54 (4): 381–8. doi: 10.1111/jpi.12012

33. Oksay T., Naziroğlu M., Doğan S., et al. Protective effects of melatonin against oxidative injury in rat testis induced by wireless (2.45 GHz) devices. Andrologia. 2014; 46 (1): 65–72. doi: 10.1111/and.12044

34. Шатило В.Б., Бондаренко Е.В., Антонюк-Щеглова И.А. Метаболические нарушения у пожилых больных с гипертонической болезнью и их коррекция мелатонином. Успехи геронтологии. 2012; 25 (1): 84–9.

35. Rodella L.F., Favero G., Foglio E., et al. Vascular endothelial cells and dysfunctions: role of melatonin. Frontiers in Bioscience. 2013; 5: 119–29. doi: 10.2741/E601

36. Малишевская Т.Н., Губин Д.Г., Немцова И.В. и др. Анализ циркадианного ритма внутриглазного давления при стабильной и прогрессирующей формах первичной открытоугольной глаукомы. Российский офтальмологический журнал. 2019; 12 (4): 35–42.

37. Anisimov S.V., Popovic N. Genetic aspects of melatonin biology. Rev. Neurosci. 2004; 15(3): 209-30. doi: 10.1515/REVNEURO.2004.15.3.209

38. Rechciński T., Trzos E., Wierzbowska-Drabik K., Krzemi ska-Paku a M., Kurpesa M. Melatonin for nondippers with coronary artery disease: assessment of blood pressure profile and heart rate variability. Hypertension Res. 2010; 33 (1): 56–61. doi: 10.1038/hr.2009.174

39. Власова А.С., Малишевская Т.Н., Губин Д.Г., Коломейчук С.Н., Петров С.А. Исследование связи полиморфизма и суточной динамики экспрессии ключевых генов биологических часов с риском прогрессирования первичной открытоугольной глаукомы. Российский офтальмологический журнал. 2021; 14 (4): 38–45.

40. Hofman M.A., Swaab D.F. Living by the clock: the circadian pacemaker in older people. Ageing Res. Rev. 2006; 5: 33–51. doi: 10.1016/j.arr.2005.07.001

41. Kunieda T., Minamino T., Katsuno T., et al. Cellular senescence impairs circadian expression of clock genes in vitro and in vivo. Circ. Res. 2006; 98 (4): 532–9. doi: 10.1161/01.RES.0000204504.25798.a8

42. Semenova N., Madaeva I., Kolesnikov S., et al. CLOCK 3111TT genotype is associated with increased total cholesterol and low-density lipoprotein levels in menopausal women with a body mass index of at least 25 kg/m2. Pathophysiology. 2021; 28 (1): 1–9. https://doi.org/10.3390/pathophysiology28010001

43. Lo M.T., Bardin C., Yang Y-W., et al. CLOCK 3111T/C genetic variant influences the daily rhythm of autonomic nervous function: relevance to body weight control. International Journal of Obesity. 2018; 42 (2): 190–7. doi: 10.1038/ijo.2017.168

44. Балахонова Т.В., Соболева Г.Н., Атьков О.Ю., Карпов Ю.А. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелий как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертонией. Кардиология. 1998; 38 (3): 37–40.