Изменение активности альфа-2-макроглобулина и содержания эндотелина в слезной жидкости при моделировании атрофии ретинального пигментного эпителия у кроликов

Цель работы — оценить возможность использования определения уровня альфа-2-макроглобулина ( 2-МГ) и эндотелина-1 (ЭТ-1) в слезной жидкости (СЖ) для характеристики локальных метаболических сдвигов при моделировании атрофии ретинального пигментного эпителия (РПЭ).

Материал и методы. Для воспроизведения модели атрофии РПЭ использовали 22 кролика породы новозеландский альбинос, которым в один глаз субретинально вводили бевацизумаб или физиологический раствор. Забор СЖ проводили до и через 3 мес после инъекции. Во второй серии эксперимента слезу забирали до и на 3, 14 и 21-е сутки после введения бевацизумаба. В СЖ определяли активность 2-МГ ферментативным методом и концентрацию ЭТ-1 методом иммуноферментного анализа.

Результаты. В СЖ кроликов активность 2-МГ через 3 мес после введения бевацизумаба оставалась в пределах нормы, а после введения физиологического раствора была повышена в среднем вдвое. Содержание ЭТ-1 в СЖ кроликов на 3-и сутки после введения бевацизумаба достоверно увеличивалось как в оперированном, так и парном глазу более чем в 1,5 раза.

Заключение. Субретинальное введение бевацизумаба не оказывает длительного повреждающего воздействия на сетчатку в отличие от введения физиологического раствора, которое ведет к повышению активности 2-МГ в слезе. Кратковременное увеличение содержания ЭТ-1 в слезе после введения бевацизумаба может свидетельствовать о повышении тонуса сосудов глаза в этот период. Исследование активности 2-МГ и содержания ЭТ-1 в СЖ может быть использовано для мониторинга локальных метаболических сдвигов при воспроизведении атрофии РПЭ, а также для оценки течения посттрансплантационного процесса и адекватности проводимой терапии.

1. Wong W.L., Su X., Li X., et al. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob. Health. 2014; 2 (2): e106–e116. doi: 10.1016/S2214-109X(13)70145-16

2. Нероева Н.В., Нероев В.В., Илюхин П.А. и др. Моделирование атрофии ретинального пигментного эпителия. Российский офтальмологический журнал. 2020; 13 (4): 58–63. doi:10.21516/2072-0076-202013-4-58-63

3. M'Barek B.K., Habeler W., Monville C. Stem cell-based RPE therapy for retinal diseases: engineering 3D tissues amenable for regenerative medicine. Adv. Exp. Med. Biol. 2018; 1074: 625–662. doi:10.1007/978-3-319-75402-4

4. Zarbin M., Sugino I.E. Concise Review: Update on retinal pigment epithelium transplantation for age-related macular degeneration. Stem Cells Transl. Med. 2019; 8 (5): 466–77. doi: 10.1002/sctm.18-0282

5. Харитонов А.Е., Сурдина А.В., Лебедева О.С., Богомазова А.Н., Лагаркова М.А. Возможности использования плюрипотентных стволовых клеток для восстановления поврежденного пигментного эпителия сетчатки глаза. Acta Naturae 2018; 10 (3): 30–9.

6. Seah I., Liu Z., Soo Lin Wong D., et al. Retinal pigment epithelium transplantation in a non-human primate model for degenerative retinal diseases. J. Vis. Exp. 2021; 172. doi: 10.3791/62638

7. Нероев В.В., Нероева Н.В., Зуева М.В. и др. Электроретинографические признаки ремоделирования сетчатки после индукции атрофии пигментного эпителия сетчатки в эксперименте. Вестник офтальмологии. 2021; 137 (4): 24–30. doi: 10.17116/oftalma202113704124

8. Безнос О.В., Чеснокова Н.Б. Методические подходы и интерпретация биохимических исследований слезной жидкости в офтальмологии. Российский офтальмологический журнал 2012; 5 (2): 101–6.

9. Rehman A.A., Ahsan H., Khan F.H. -2-Macroglobulin: a physiological guardian. J. Cell. Physiol. 2013; 228 (8): 1665–1675. doi: 10.1002/jcp.24266

10. Cater J.H., Wilson M.R., Wyatt A.R. Alpha-2-Macroglobulin, a hypochloriteregulated chaperone and immune system. Modulator Oxid. Med. Cell Longev. 2019; 2019: 5410657. doi: 10.1155/2019/5410657

11. Barcelona P.F., Luna J.D., Chiabrando G.A., et al. Immunohistochemical localization of low density lipoprotein receptor-related protein 1 and alpha(2)Macroglobulin in retinal and choroidal tissue of proliferative retinopathies. Exp. Eye Res. 2010; 91 (2): 264–72. doi: 10.1016/j.exer.2010.05.017

12. Varma V.R., Varma S., An Y., et al. Alpha-2 macroglobulin in Alzheimer's Disease: a marker of neuronal injury through the RCAN1 pathway. Mol. Psychiatry. 2017; 22 (1): 13–23. doi: 10.1038/mp.2016.206

13. Gupta A.K., Pokhriyal R., Khan M.I., et al. Cerebrospinal fluid proteomics for identification of 2-macroglobulin as a potential biomarker to monitor pharmacological therapeutic efficacy in dopamine dictated disease states of Parkinson's disease and schizophrenia. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2019; 15:2853-67. doi: 10.2147/NDT.S214217

14. Bogdanov V., Kim A., Nodel M., et al. A pilot study of changes in the level of catecholamines and the activity of alpha-2-macroglobulin in the tear fluid of patients with Parkinson's disease and parkinsonian mice. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (9): 4736. doi: 10.3390/ijms22094736

15. Чеснокова Н.Б., Павленко Т.А., Безнос О.В., Григорьев А.В. Роль эндотелиновой системы в патогенезе глазных болезней. Вестник офтальмологии. 2020; 136 (1): 117–23. doi: 10.17116/oftalma2020136011117

16. Torbidoni V., Iribarne M., Ogawa L., et al. Endothelin-1 and endothelin receptors in light-induced retinal degeneration. Exp. Eye Res. 2005; 81 (3): 265–75. doi:10.1016/j.exer.2004.12.024

17. Flammer J., Konieczka K. Retinal venous pressure: the role of endothelin. EPMA J. 2015; 6: 21. doi:10.1186/s13167-015-0043-1

18. Kobayashi T., Oku H., Fukuhara M., et al. Endothelin-1 enhances glutamateinduced retinal cell death, possibly through ETA receptors. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005; 46 (12): 4684–90. doi:10.1167/iovs.05-0785

19. Павленко Т.А., Чеснокова Н.Б., Давыдова Н.Г. и др. Содержание эндотелина и плазминогена в слезной жидкости больных глаукомой и пролиферативной диабетической ретинопатией. Вестник офтальмологии. 2013; 129 (4): 20–3.

20. Cabral T., Lima L.H., Mello L.G.M., et al. Bevacizumab injection in patients with neovascular age-related macular degeneration increases angiogenic biomarkers. Ophthalmol. Retina. 2018; 2 (1): 31–7. doi:10.1016/j.oret.2017.04.004

21. Parikh R.V., Khush K., Pargaonkar V.S., et al. Association of endothelin-1 with accelerated cardiac allograft vasculopathy and late mortality following heart transplantation. J. Card. Fail. 2019; 25 (2): 97–104. doi:10.1016/j.cardfail.2018.12.001

22. Нероева Н.В., Нероев В.В., Катаргина Л.А. и др. Способ моделирования атрофии ретинального пигментного эпителия. Патент РФ № 2709247; 2019.

23. Chuang W.H., Liu P.C., Hung C.Y., Lee K.K. Purification, characterization and molecular cloning of alpha-2-macroglobulin in cobia, Rachycentron canadum. Fish Shellfish Immunol. 2014; 41 (2): 346–55. doi: 10.1016/j.fsi.2014.09.016

24. Janciauskiene S., Royer P.J., Fuge J., et al. Plasma acute phase proteins as predictors of chronic lung allograft dysfunction in lung transplant recipients. J. Inflamm. Res. 2020; 13:1021-8. doi: 10.2147/JIR.S272662