Генетические маркеры пролиферативного синдрома при возрастной макулярной дегенерации и хронической закрытоугольной глаукоме

Цель работы — клинико-генетическое исследование первичной хронической закрытоугольной глаукомы (ХЗУГ) и возрастной макулярной дегенерации (ВМД) как основы для перспективного, патогенетически ориентированного таргетного лечения.

Материал и методы. Обследованы 15 пациентов с изолированным глазным пролиферативным синдромом, которые были разделены на 2 группы: 1-я — 7 пациентов (14 глаз) с «влажной» ВМД, в том числе 4 женщины и 3 мужчин в возрасте 55–83 лет и 2-я — 8 пациентов (16 глаз) с первичной ХЗУГ, в том числе 3 мужчин и 5 женщин в возрасте 45–80 лет. Срок наблюдения составил от года до 3 лет.

Результаты. При «влажной» форме ВМД и ХЗУГ в российской популяции найдены мутации в генах VEGFA, CFH, COL11A1, ответственных за пролиферацию. Разработан алгоритм биоинформатического анализа данных полноэкзомного/ полногеномного секвенирования по совокупности клинических и генетических данных, который позволяет уточнить прогноз развития пролиферации. В алгоритме учитывается наличие мутаций в генах, участвующих в процессе ангиогенеза: VEGFA, CFH, COL11A1. Генетические маркеры остаются неизменными в течение всей жизни, поэтому важно проводить данные исследования и в пожилом возрасте.

Заключение. Для профилактики развития пролиферативного синдрома у пациентов с ВМД и ХЗУГ и разработки их персонализированной таргетной патогенетической терапии необходимо проведение специализированного молекулярно-генетического теста и анализ его данных с применением разработанного алгоритма.

1. Rivera JC, Dabouz R, Noueihed B, et al. Ischemic retinopathies: oxidative stress and inflammation. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2017; 2017: 3940241. https://doi.org/10.1155/2017/3940241

2. Swan R, Kim SJ, Campbell JP, et al. The genetics of retinopathy of prematurity: a model for neovascular retinal disease. Ophthalmol Retina. 2018; 2 (9): 949–62. doi:10.1016/j.oret.2018.01.016

3. Selvam S, Kumar T, Fruttiger M. Retinal vasculature development in health and disease. Prog Retin Eye Res. 2018; 63: 1–19. doi:10.1016/j.preteyeres.2017.11.001

4. Винер М.Е., Бакунина Н.А., Салмаси Ж.М. и др. Подходы к молекулярно-генетической диагностике глазных проявлений пролиферативного синдрома для патофизиологически направленного лечения. Клиническая офтальмология. 2022; 22 (1): 16–22. doi: 10.32364/2311-7729-2022-22-1-16-22

5. Semenza GL. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell. 2012; 148 (3): 399–408. doi: 10.1016/j.cell.2012.01.021

6. Awadalla MS, Burdon KP, Kuot A, Hewitt AW, Craig JE. Matrix metalloproteinase-9 genetic variation and primary angle closure glaucoma in a Caucasian population. Molecular Vision. 2011; 17: 1420–4.

7. Micheal S, Yousaf S, Khan MI, et al. Polymorphisms in matrix metalloproteinases MMP1 and MMP9 are associated with primary open angle and angle closure glaucoma in a Pakistani population. Molecular Vis. 2013; 19: 441–7.

8. Lee Sejoon, Lee Soohyun, Ouellette S, et al. NGSCheckMate: software for validating sample identity in next-generation sequencing studies within and across data types. Nucleic Acids Res. 2017; 45 (11): 103. doi: 10.1093/nar/gkx193

9. Бойко Э.В., Чурашов С.В., Камилова Т.А. Молекулярно-генетические основы возрастной макулярной дегенерации. Вестник офтальмологии. 2013; 129 (2): 81–5.

10. Будзинская М.В., Погода Т.В., Генерозова Э.В. и др. Современные фармакогенетические подходы к лечению возрастной макулярной дегенерации. Вестник офтальмологии. 2013; 129 (5): 127–-35.

11. Lauer N, Mihlan M, Hartmann A, et al. Complement regulation at necrotic cell lesions is impaired by the age-related macular degeneration-associated factor-H His402 risk allele. J Immunol. 2011; 187 (8): 4374–83. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1002488

12. Hyman L, Nebrosky R. Risk factor for age-related macular degeneration: An update. Curr Opin Ophthalmol. 2002; 13 (3): 171–5. doi: 10.1097/00055735-200206000-00007

13. Liutkeviciene R, Lesauskaite V, Asmoniene V, Zaliūniene D, Jasinskas V. Factors determining age-related macular degeneration: a current view. Meditcina (Kaunas). 2010; 46 (2): 89–94.

14. Seddon JM, George S, Rosner B, Klein ML. CFH gene variant Y402H and smoking body mass index environmental associations with advanced age-related macular degeneration. Human Hered. 2006; 61 (3): 157–65. doi: 10.1159/000094141

15. Yildiz KB, Ozdek S, Ergun MA, et al. CFH Y402H and VEGF polymorphisms and anti-VEGF treatment response in exudative age-related macular degeneration. Ophthalmic Res. 2016; 56 (3): 132–8. doi: 10.1159/000446186

16. Yang X, Hu J, Zhang J, Guan H. Polymorphism in CFH HTRA1 and CX3CR1 confer risk to exudative age-related macular degeneration in Han Chinese. Br J Ophthalmol. 2010; 94 (9): 1211–4. http://dx.doi.org/10.1136/bjo.2009.165811

17. Hagstrom SA, Ying GS, Pauer GJ, et al. Pharmacogenetics for genes associated with age-related macular degeneration in the comparison of AMD treatments trials (CATT). Ophthalmology. 2013; 120 (3): 593–9. doi: 10.1016/j.ophtha.2012.11.037

18. Zhuang W, Wang S, Hao J, et al. Genotype-ocular biometry correlation analysis of eight primary angle closure glaucoma susceptibility loci in a cohort from Northern China. PLoS ONE. 2018; 13 (11): e0206935. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0206935

19. Nongpiur ME, Khor CC, Jia H, et al. ABCC5, a gene that influences the anterior chamber depth, is associated with primary angle closure glaucoma. PLoS Genet. 2014; 10 (3): e1004089. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1004089

20. Awadalla MS, Thapa SS, Hewitt AW, Burdon KP, Craig JE. Association of genetic variants with primary angle closure glaucoma in two different populations. PLOS ONE. 2013; 8 (6): 67903. doi: 10.1371/journal.pone.0067903

21. Chung C, Dai M, Lin J, et al. Correlation of iris collagen and in-vivo anterior segment structures in patients in different stages of chronic primary angleclosure in both eyes. Indian J Ophthalmol. 2019; 67 (10): 1638–44. doi: 10.4103/ijo.IJO_1406_18

22. Seet LF, Narayanaswamy A, Finger SN, et al. Distinct iris gene expression profiles of primary angle closure glaucoma and primary open angle glaucoma and their interaction with ocular biometric parameters. Clin Exp Ophthalmol. 2016; 44: 684–92. doi: 10.1111/ceo.12743

23. Haer-Wigman L, van Zelst-Stams WA, Pfundt R, et al. Diagnostic exome sequencing in 266 Dutch patients with visual impairment. Eur J Hum Genet. 2017; 25 (5): 591–9. doi: 10.1038/ejhg.2017.9

24. Chen Y, Chen X, Wang L, et al. Extended association study of PLEKHA7 and COL11A1 with primary angle closure glaucoma in a Han Chinese population. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014; 55 (6): 3797–802. doi: 10.1167/iovs.14-14370

25. Zhong Y, Guo X, Xiao H, et al. Flat anterior chamber after trabeculectomy in secondary angle-closure glaucoma with BEST1 gene mutation: Case series. PLoS ONE. 2017; 12 (1): e0169395. doi:10.1371/journal.pone.0169395

26. Vithana EN, Khor CC, Qiao C, et al. Genome-wide association analyses identify three new susceptibility loci for primary angle closure glaucoma. Nat. Genet. 2012; 44 (10): 1142–6. doi: 10.1038/ng.2390