Первые результаты длительного наблюдения детей в России после генной терапии наследственных дистрофий сетчатки, связанных с биаллельными мутациями в гене RPE65
https://doi.org/10.21516/2072-0076-2023-16-4-50-62
Аннотация
Цель работы — оценить результаты генной терапии препаратом на основе рекомбинантного аденоассоциированного вирусного вектора воретиген непарвовек (ВН) у детей при сроке наблюдения 1, 3, 6 и 12 мес.
Материал и методы. В исследование включено 6 детей (12 глаз) в возрасте от 5 до 15 лет c подтвержденной биаллельной мутацией в гене RPE65, получавших лечение ВН (Luxturna, США). Эффективность лечения оценивалась с помощью специальных вопросов по ориентации в пространстве при различных типах освещенности, периметрии по Гольдману, микропериметрии, остроты зрения с максимальной коррекцией (МКОЗ), электроретинограммы (ЭРГ) и зрительных вызванных потенциалов (ЗВП). Для оценки структуры сетчатки использовалась центральная толщина сетчатки (ЦТС) по данным оптической когерентной томографии.
Результаты. У всех детей отмечались субъективные изменения зрительного восприятия в виде улучшения ориентации в темноте и сумерках; контрастности и зрительной фиксации у одного ребенка с изначально низкой остротой зрения. У 4 из 6 пациентов (8 глаз) за период наблюдения отмечено расширение полей зрения, причем у 2 пациентов — значительное, у 2 пациентов (4 глаза) поля зрения до лечения не были сужены и после лечения оставались таковыми на протяжении всего периода наблюдения. Средняя световая чувствительность сетчатки и показатели фиксации у 3 пациентов значительно улучшились по данным микропериметрии. МКОЗ у всех исследуемых оставалась стабильной или незначительно менялась на протяжении всего исследования. Из 8 глаз с не регистрируемой до лечения ЭРГ в 6 глазах после введения ВН ЭРГ частично восстанавливалась в разные сроки от 1 до 12 мес. У всех пациентов наблюдалось также увеличение амплитуды компонента P1 ЗВП на паттерн и P2 ЗВП на вспышку, что свидетельствует о повышении активности в проекции зрительной коры на фоне восстановления зрительного цикла. Достоверных изменений ЦТС не выявлено (p = 0,9). Осложнения и нежелательные явления отмечены в 9 (75 %) глазах: хориоретинальная дистрофия в месте введения препарата у 3 пациентов (5 глаз), многофокусная нуммулярная хориоретинальная дистрофия у 2 пациентов (4 глаза), локальный эписклерит — в одном глазу, транзиторное повышение внутриглазного давления у 2 пациентов (3 глаза), локальное помутнение хрусталика у одного пациента (один глаз).
Заключение. Результаты годового наблюдения российских пациентов с RPE65-связанной наследственной патологией сетчатки после лечения ВН демонстрируют стабилизацию и улучшение зрительных функций, что особенно важно для заведомо обреченных пациентов с прогрессирующим характером заболевания.
Об авторах
В. В. НероевРоссия
Владимир Владимирович Нероев — академик РАН, д-р мед. наук, профессор, директор; заведующий кафедрой глазных болезней
ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062, Россия
ул. Делегатская, д. 20, стр. 1, Москва, 127473, Россия
Л. А. Катаргина
Россия
Людмила Анатольевна Катаргина — д-р мед. наук, профессор, заместитель директора по научной работе, начальник отдела патологии
глаз у детей
ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062, Россия
М. П. Харлампиди
Россия
Марина Панайотовна Харлампиди — канд. мед. наук, главный врач
ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062, Россия
Л. В. Коголева
Россия
Людмила Викторовна Коголева — д-р мед. наук, заведующая детским консультативно-поликлиническим отделением
ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062, Россия
И. В. Зольникова
Россия
Инна Владимировна Зольникова — д-р мед. наук, старший научный сотрудник отдела клинической физиологии зрения им. С.В. Кравкова; профессор кафедры офтальмогенетики
ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062, Россия
ул. Москворечье, д. 1, Москва, 115522, Россия
П. А. Илюхин
Россия
Павел Андреевич Илюхин — канд. мед. наук, врач-офтальмолог, научный сотрудник отдела патологии сетчатки и зрительного нерва
ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062, Россия
Е. В. Денисова
Россия
Екатерина Валерьевна Денисова — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела патологии глаз у детей
ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062, Россия
С. В. Милаш
Россия
Сергей Викторович Милаш — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела патологии рефракции бинокулярного зрения и
офтальмоэргономики
ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062, Россия
Н. А. Осипова
Россия
Наталья Анатольевна Осипова — канд. мед. наук, научный сотрудник отдела патологии глаз у детей
ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062, Россия
С. И. Куцев
Россия
Сергей Иванович Куцев — член-корр. РАН, д-р мед. наук, профессор, директор
ул. Москворечье, д. 1, Москва, 115522, Россия
А. В. Поляков
Россия
Александр Владимирович Поляков — член-корр. РАН, д-р мед. наук, профессор, заведующий лабораторией ДНК-диагностики
ул. Москворечье, д. 1, Москва, 115522, Россия
Р. А. Зинченко
Россия
Рена Абульфазовна Зинченко — член-корр. РАН, д-р мед наук, профессор, руководитель лаборатории генетической эпидемиологии, заместитель директора по научно-клинической работе3
ул. Москворечье, д. 1, Москва, 115522, Россия
В. В. Кадышев
Россия
Виталий Викторович Кадышев — канд. мед. наук, руководитель научно-клинического центра генетики глазных болезней, ведущий научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии, заведующий кафедрой офтальмогенетики3
ул. Москворечье, д. 1, Москва, 115522, Россия
Ю. А. Бобровская
Россия
Юлия Андрееевна Бобровская — врач-офтальмолог детского консультативно-поликлинического отделения
ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19, Москва, 105062, Россия
Список литературы
1. Hamel CP, Tsilou E, Pfeffer BA, et al. Molecular cloning and expression of RPE65, a novel retinal pigment epithelium-specific microsomal protein that is post-transcriptionally regulated in vitro. J Biol Chem. 1993 Jul 25; 268 (21): 15751–7. PMID: 8340400
2. Kiser PD. Retinal pigment epithelium 65 kDa protein (RPE65): an update. Prog Retin Eye Res. 2022; 88: 101013. doi: 10.1016/j.preteyeres.2021.101013
3. Moiseyev G, Chen Y, Takahashi Y, Wu BX, Ma JX. RPE65 is the isomerohydrolase in the retinoid visual cycle. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102 (35): 12413–8. doi: 10.1073/pnas.0503460102
4. OMIM. Database: 180069. Retinoid Isomerohydrolase RPE65. https://www.omim.org/entry/180069?search=RPE65&highlight=rpe65(2023). Accessed 10 July 2023.
5. Chung DC, Bertelsen M, Lorenz B, et al. The Natural History of Inherited Retinal Dystrophy Due to Biallelic Mutations in the RPE65 gene. Am J Ophthalmol. 2019; 199: 58–70. doi: 10.1016/j.ajo.2018.09.024
6. Sallum JM, Kaur VP, Shaikh J, et al. Epidemiology of mutations in the 65- kDa retinal pigment epithelium (RPE65) gene-mediated inherited retinal dystrophies: a systematic literature review. Adv Ther. 2022; 39 (3): 1179–98. doi: 10.1007/s12325-021-02036-7
7. Bowne SJ, Humphries MM, Sullivan LS, et al. A dominant mutation in RPE65 identified by whole-exome sequencing causes retinitis pigmentosa with choroidal involvement. Eur J Hum Genet. 2011; 19: 1074–81. doi: 10.1038/ejhg.2011.86
8. Нероев В.В., Катаргина Л.А., Кадышев В.В., Зольникова И.В., Куцев С.И. Перспективы диагностики и генной терапии наследственных дистрофий сетчатки, вызванных биаллельными мутациями в гене RPE65. Российский офтальмологический журнал. 2021; 14 (3): 78–82.
9. Maguire AM, Simonelli F, Pierce EA, et al. Safety and efficacy of gene transfer for Leber's congenital amaurosis. N Engl J Med. 2008; 358: 2240–8. doi: 10.1056/nejmoa0802315
10. Maguire AM, High KA, Auricchio A, et al. Age-dependent effects of RPE65 gene therapy for Leber's congenital amaurosis: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet. 2009; 374 (9701): 1597–605. doi: 10.1016/s0140-6736(09)61836-5
11. Simonelli F, Maguire AM, Testa F, et al. Gene therapy for Leber's congenital amaurosis is safe and effective through 1.5 years after vector administration. Mol Ther. 2010; 18 (3): 643–50. doi: 10.1038/mt.2009.277
12. Russell S, Bennett J, Wellman JA, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017; 390: 849–60. doi: 10.1016/s0140-6736(17)31868-8
13. Maguire AM, Russell S, Wellman JA, et al. Efficacy, safety, and durability of Voretigene Neparvovec-rzyl in RPE65 mutation-associated inherited retinal dystrophy: Results of phase 1 and 3 trials. Ophthalmology. 2019 Sep; 126 (9): 1273–85. doi: 10.1016/j.ophtha.2019.06.017
14. Maguire AM, Russell S, Chung DC, et al. Durability of Voretigene Neparvovec for biallelic RPE65-mediated inherited retinal disease: Phase 3 results at 3 and 4 years. Ophthalmology. 2021; 128 (10): 1460–8. doi: 10.1016/j.ophtha.2021.03.031
15. Deng C, Zhao PY, Branham K, et al. Real-world outcomes of voretigene neparvovec treatment in pediatric patients with RPE65-associated Leber congenital amaurosis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2022; 260 (5): 1543–50. doi: 10.1007/s00417-021-05508-2
16. Amato A, Arrigo A, Aragona E, et al. Gene therapy in inherited retinal diseases: An update on current state of the art. Front Med (Lausanne). 2021; 8: 750586. doi: 10.3389/fmed.2021.750586
17. Dejneka NS, Surace EM, Aleman TS, et al. In utero gene therapy rescues vision in a murine model of congenital blindness. Mol Ther. 2004; 9: 182–88. doi: 10.1016/j.ymthe.2003.11.013
18. Acland GM, Aguirre GD, Bennett J, et al. Long-term restoration of rod and cone vision by single dose rAAV-mediated gene transfer to the retina in a canine model of childhood blindness. Mol Ther. 2005; 12: 1072–82. doi: 10.1016/j.ymthe.2005.08.008
19. Bennicelli J, Wright JF, Komaromy A, et al. Reversal of blindness in animal models of Leber congenital amaurosis using optimized AAV2-mediated gene transfer. Mol Ther. 2008; 16: 458–65. doi: 10.1038/sj.mt.6300389
20. Testa F, Melillo P, Della Corte M, et al. Voretigene Neparvovec gene therapy in clinical practice: Treatment of the first two italian pediatric patients. Transl Vis Sci Technol. 2021; 10 (10): 11. doi: 10.1167/tvst.10.10.11
21. Testa F, Melillo P, Di Iorio V, et al. Visual function and retinal changes after voretigene neparvovec treatment in children with biallelic RPE65-related inherited retinal dystrophy. Sci Rep. 2022; 12 (1): 17637. doi: 10.1038/s41598-022-22180-6
22. Ferraz Sallum JM, Godoy J, Kondo A, et al. The first gene therapy for RPE65 biallelic dystrophy with voretigene Neparvovec-Rzyl in Brazil. Ophthalmic Genet. 2022; 43 (4): 550–4. doi: 10.1080/13816810.2022.2053995
23. Gerhardt MJ, Priglinger CS, Rudolph G, et al. Gene therapy with Voretigene Neparvovec improves vision and partially restores electrophysiological function in pre-school children with Leber congenital amaurosis. Biomedicines. 2022; 11 (1): 103. doi: 10.3390/biomedicines11010103
24. Stingl K, Kempf M, Bartz-Schmidt KU, et al. Spatial and temporal resolution of the photoreceptors rescue dynamics after treatment with voretigene neparvovec. Br J Ophthalmol. 2022; 106 (6): 831–8. doi: 10.1136/bjophthalmol-2020-318286
25. Leroy BP, Fischer MD, Flannery JG, et al. Gene therapy for inherited retinal disease: long-term durability of effect. Ophthalmic Res. 2022. doi: 10.1159/000526317
26. Кадышев В.В., Халанская О.В., Степанова А.А., Куцев С.И., Зольникова И.В. Наследственная дистрофия сетчатки: первые результаты после RPE65-генозаместительной терапии в России. Вестник офтальмологии. 2022; 138 (4): 48–57.
27. Stingl K, Kempf M, Jung R, et al. Therapy with voretigene neparvovec. How to measure success? Prog Retin Eye Res. 2023; 92: 101115. doi: 10.1016/j.preteyeres.2022.101115
28. Sengillo JD, Gregori NZ, Sisk RA, et al. Visual acuity, retinal morphology, and patients' perceptions after Voretigene Neparovec-rzyl therapy for RPE65-associated retinal disease. Ophthalmol Retina. 2022; 6 (4): 273–83. doi: 10.1016/j.oret.2021.11.005
29. Ashtari M, Lipin M, Duong M, et al. Neuroplasticity of the lateral geniculate nucleus in response to retinal gene therapy in a group of patients with RPE65 Mutations. Eye Brain. 2022; 14: 137–47. doi: 10.2147/eb.s377275
30. Lorenz B, Wabbels B, Wegscheider E, et al. Lack of fundus autofluorescence to 488 nanometers from childhood on in patients with early-onset severe retinal dystrophy associated with mutations in RPE65. Ophthalmology. 2004 Aug; 111 (8): 1585–94. doi: 10.1016/j.ophtha.2004.01.033
31. Bommakanti N, Young BK, Sisk RA, et al. Classification and growth rate of chorioretinal atrophy after voretigene neparvovec-rzyl for RPE65-mediated retinal degeneration. Ophthalmol Retina. 2023 Sep 1: S24686530(23)00436-0. doi: 10.1016/j.oret.2023.08.017
32. Gange WS, Sisk RA, Besirli CG, et al. Perifoveal chorioretinal atrophy after subretinal Voretigene Neparvovec-rzyl for RPE65-mediated Leber congenital amaurosis. Ophthalmol Retina. 2022; 6 (1): 58–64. doi: 10.1016/j.oret.2021.03.016
33. Stingl K, Stingl K, Schwartz H, et al. Full-field scotopic threshold improvement after Voretigene Neparvovec-rzyl treatment correlates with chorioretinal atrophy. Ophthalmology. 2023: S01616420(23)001264. doi: 10.1016/j.ophtha.2023.02.015
Рецензия
Для цитирования:
Нероев В.В., Катаргина Л.А., Харлампиди М.П., Коголева Л.В., Зольникова И.В., Илюхин П.А., Денисова Е.В., Милаш С.В., Осипова Н.А., Куцев С.И., Поляков А.В., Зинченко Р.А., Кадышев В.В., Бобровская Ю.А. Первые результаты длительного наблюдения детей в России после генной терапии наследственных дистрофий сетчатки, связанных с биаллельными мутациями в гене RPE65. Российский офтальмологический журнал. 2023;16(4):50-62. https://doi.org/10.21516/2072-0076-2023-16-4-50-62
For citation:
Neroev V.V., Katargina L.A., Kharlampidi M.P., Kogoleva L.V., Zolnikova I.V., Ilyukhin P.A., Denisova E.V., Milash S.V., Osipova N.A., Kutsev S.I., Polyakov A.V., Zinchenko R.A., Kadyshev V.V., Bobrovskaya Yu.A. First results of long-term follow-up of children in Russia after gene therapy for hereditary retinal dystrophies associated with biallelic mutations in the RPE65 gene. Russian Ophthalmological Journal. 2023;16(4):50-62. (In Russ.) https://doi.org/10.21516/2072-0076-2023-16-4-50-62