Первые результаты длительного наблюдения детей в России после генной терапии наследственных дистрофий сетчатки, связанных с биаллельными мутациями в гене RPE65

Цель работы — оценить результаты генной терапии препаратом на основе рекомбинантного аденоассоциированного вирусного вектора воретиген непарвовек (ВН) у детей при сроке наблюдения 1, 3, 6 и 12 мес.

Материал и методы. В исследование включено 6 детей (12 глаз) в возрасте от 5 до 15 лет c подтвержденной биаллельной мутацией в гене RPE65, получавших лечение ВН (Luxturna, США). Эффективность лечения оценивалась с помощью специальных вопросов по ориентации в пространстве при различных типах освещенности, периметрии по Гольдману, микропериметрии, остроты зрения с максимальной коррекцией (МКОЗ), электроретинограммы (ЭРГ) и зрительных вызванных потенциалов (ЗВП). Для оценки структуры сетчатки использовалась центральная толщина сетчатки (ЦТС) по данным оптической когерентной томографии.

Результаты. У всех детей отмечались субъективные изменения зрительного восприятия в виде улучшения ориентации в темноте и сумерках; контрастности и зрительной фиксации у одного ребенка с изначально низкой остротой зрения. У 4 из 6 пациентов (8 глаз) за период наблюдения отмечено расширение полей зрения, причем у 2 пациентов — значительное, у 2 пациентов (4 глаза) поля зрения до лечения не были сужены и после лечения оставались таковыми на протяжении всего периода наблюдения. Средняя световая чувствительность сетчатки и показатели фиксации у 3 пациентов значительно улучшились по данным микропериметрии. МКОЗ у всех исследуемых оставалась стабильной или незначительно менялась на протяжении всего исследования. Из 8 глаз с не регистрируемой до лечения ЭРГ в 6 глазах после введения ВН ЭРГ частично восстанавливалась в разные сроки от 1 до 12 мес. У всех пациентов наблюдалось также увеличение амплитуды компонента P1 ЗВП на паттерн и P2 ЗВП на вспышку, что свидетельствует о повышении активности в проекции зрительной коры на фоне восстановления зрительного цикла. Достоверных изменений ЦТС не выявлено (p = 0,9). Осложнения и нежелательные явления отмечены в 9 (75 %) глазах: хориоретинальная дистрофия в месте введения препарата у 3 пациентов (5 глаз), многофокусная нуммулярная хориоретинальная дистрофия у 2 пациентов (4 глаза), локальный эписклерит — в одном глазу, транзиторное повышение внутриглазного давления у 2 пациентов (3 глаза), локальное помутнение хрусталика у одного пациента (один глаз).

Заключение. Результаты годового наблюдения российских пациентов с RPE65-связанной наследственной патологией сетчатки после лечения ВН демонстрируют стабилизацию и улучшение зрительных функций, что особенно важно для заведомо обреченных пациентов с прогрессирующим характером заболевания.

1. Hamel CP, Tsilou E, Pfeffer BA, et al. Molecular cloning and expression of RPE65, a novel retinal pigment epithelium-specific microsomal protein that is post-transcriptionally regulated in vitro. J Biol Chem. 1993 Jul 25; 268 (21): 15751–7. PMID: 8340400

2. Kiser PD. Retinal pigment epithelium 65 kDa protein (RPE65): an update. Prog Retin Eye Res. 2022; 88: 101013. doi: 10.1016/j.preteyeres.2021.101013

3. Moiseyev G, Chen Y, Takahashi Y, Wu BX, Ma JX. RPE65 is the isomerohydrolase in the retinoid visual cycle. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102 (35): 12413–8. doi: 10.1073/pnas.0503460102

4. OMIM. Database: 180069. Retinoid Isomerohydrolase RPE65. https://www.omim.org/entry/180069?search=RPE65&highlight=rpe65(2023). Accessed 10 July 2023.

5. Chung DC, Bertelsen M, Lorenz B, et al. The Natural History of Inherited Retinal Dystrophy Due to Biallelic Mutations in the RPE65 gene. Am J Ophthalmol. 2019; 199: 58–70. doi: 10.1016/j.ajo.2018.09.024

6. Sallum JM, Kaur VP, Shaikh J, et al. Epidemiology of mutations in the 65- kDa retinal pigment epithelium (RPE65) gene-mediated inherited retinal dystrophies: a systematic literature review. Adv Ther. 2022; 39 (3): 1179–98. doi: 10.1007/s12325-021-02036-7

7. Bowne SJ, Humphries MM, Sullivan LS, et al. A dominant mutation in RPE65 identified by whole-exome sequencing causes retinitis pigmentosa with choroidal involvement. Eur J Hum Genet. 2011; 19: 1074–81. doi: 10.1038/ejhg.2011.86

8. Нероев В.В., Катаргина Л.А., Кадышев В.В., Зольникова И.В., Куцев С.И. Перспективы диагностики и генной терапии наследственных дистрофий сетчатки, вызванных биаллельными мутациями в гене RPE65. Российский офтальмологический журнал. 2021; 14 (3): 78–82.

9. Maguire AM, Simonelli F, Pierce EA, et al. Safety and efficacy of gene transfer for Leber's congenital amaurosis. N Engl J Med. 2008; 358: 2240–8. doi: 10.1056/nejmoa0802315

10. Maguire AM, High KA, Auricchio A, et al. Age-dependent effects of RPE65 gene therapy for Leber's congenital amaurosis: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet. 2009; 374 (9701): 1597–605. doi: 10.1016/s0140-6736(09)61836-5

11. Simonelli F, Maguire AM, Testa F, et al. Gene therapy for Leber's congenital amaurosis is safe and effective through 1.5 years after vector administration. Mol Ther. 2010; 18 (3): 643–50. doi: 10.1038/mt.2009.277

12. Russell S, Bennett J, Wellman JA, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017; 390: 849–60. doi: 10.1016/s0140-6736(17)31868-8

13. Maguire AM, Russell S, Wellman JA, et al. Efficacy, safety, and durability of Voretigene Neparvovec-rzyl in RPE65 mutation-associated inherited retinal dystrophy: Results of phase 1 and 3 trials. Ophthalmology. 2019 Sep; 126 (9): 1273–85. doi: 10.1016/j.ophtha.2019.06.017

14. Maguire AM, Russell S, Chung DC, et al. Durability of Voretigene Neparvovec for biallelic RPE65-mediated inherited retinal disease: Phase 3 results at 3 and 4 years. Ophthalmology. 2021; 128 (10): 1460–8. doi: 10.1016/j.ophtha.2021.03.031

15. Deng C, Zhao PY, Branham K, et al. Real-world outcomes of voretigene neparvovec treatment in pediatric patients with RPE65-associated Leber congenital amaurosis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2022; 260 (5): 1543–50. doi: 10.1007/s00417-021-05508-2

16. Amato A, Arrigo A, Aragona E, et al. Gene therapy in inherited retinal diseases: An update on current state of the art. Front Med (Lausanne). 2021; 8: 750586. doi: 10.3389/fmed.2021.750586

17. Dejneka NS, Surace EM, Aleman TS, et al. In utero gene therapy rescues vision in a murine model of congenital blindness. Mol Ther. 2004; 9: 182–88. doi: 10.1016/j.ymthe.2003.11.013

18. Acland GM, Aguirre GD, Bennett J, et al. Long-term restoration of rod and cone vision by single dose rAAV-mediated gene transfer to the retina in a canine model of childhood blindness. Mol Ther. 2005; 12: 1072–82. doi: 10.1016/j.ymthe.2005.08.008

19. Bennicelli J, Wright JF, Komaromy A, et al. Reversal of blindness in animal models of Leber congenital amaurosis using optimized AAV2-mediated gene transfer. Mol Ther. 2008; 16: 458–65. doi: 10.1038/sj.mt.6300389

20. Testa F, Melillo P, Della Corte M, et al. Voretigene Neparvovec gene therapy in clinical practice: Treatment of the first two italian pediatric patients. Transl Vis Sci Technol. 2021; 10 (10): 11. doi: 10.1167/tvst.10.10.11

21. Testa F, Melillo P, Di Iorio V, et al. Visual function and retinal changes after voretigene neparvovec treatment in children with biallelic RPE65-related inherited retinal dystrophy. Sci Rep. 2022; 12 (1): 17637. doi: 10.1038/s41598-022-22180-6

22. Ferraz Sallum JM, Godoy J, Kondo A, et al. The first gene therapy for RPE65 biallelic dystrophy with voretigene Neparvovec-Rzyl in Brazil. Ophthalmic Genet. 2022; 43 (4): 550–4. doi: 10.1080/13816810.2022.2053995

23. Gerhardt MJ, Priglinger CS, Rudolph G, et al. Gene therapy with Voretigene Neparvovec improves vision and partially restores electrophysiological function in pre-school children with Leber congenital amaurosis. Biomedicines. 2022; 11 (1): 103. doi: 10.3390/biomedicines11010103

24. Stingl K, Kempf M, Bartz-Schmidt KU, et al. Spatial and temporal resolution of the photoreceptors rescue dynamics after treatment with voretigene neparvovec. Br J Ophthalmol. 2022; 106 (6): 831–8. doi: 10.1136/bjophthalmol-2020-318286

25. Leroy BP, Fischer MD, Flannery JG, et al. Gene therapy for inherited retinal disease: long-term durability of effect. Ophthalmic Res. 2022. doi: 10.1159/000526317

26. Кадышев В.В., Халанская О.В., Степанова А.А., Куцев С.И., Зольникова И.В. Наследственная дистрофия сетчатки: первые результаты после RPE65-генозаместительной терапии в России. Вестник офтальмологии. 2022; 138 (4): 48–57.

27. Stingl K, Kempf M, Jung R, et al. Therapy with voretigene neparvovec. How to measure success? Prog Retin Eye Res. 2023; 92: 101115. doi: 10.1016/j.preteyeres.2022.101115

28. Sengillo JD, Gregori NZ, Sisk RA, et al. Visual acuity, retinal morphology, and patients' perceptions after Voretigene Neparovec-rzyl therapy for RPE65-associated retinal disease. Ophthalmol Retina. 2022; 6 (4): 273–83. doi: 10.1016/j.oret.2021.11.005

29. Ashtari M, Lipin M, Duong M, et al. Neuroplasticity of the lateral geniculate nucleus in response to retinal gene therapy in a group of patients with RPE65 Mutations. Eye Brain. 2022; 14: 137–47. doi: 10.2147/eb.s377275

30. Lorenz B, Wabbels B, Wegscheider E, et al. Lack of fundus autofluorescence to 488 nanometers from childhood on in patients with early-onset severe retinal dystrophy associated with mutations in RPE65. Ophthalmology. 2004 Aug; 111 (8): 1585–94. doi: 10.1016/j.ophtha.2004.01.033

31. Bommakanti N, Young BK, Sisk RA, et al. Classification and growth rate of chorioretinal atrophy after voretigene neparvovec-rzyl for RPE65-mediated retinal degeneration. Ophthalmol Retina. 2023 Sep 1: S24686530(23)00436-0. doi: 10.1016/j.oret.2023.08.017

32. Gange WS, Sisk RA, Besirli CG, et al. Perifoveal chorioretinal atrophy after subretinal Voretigene Neparvovec-rzyl for RPE65-mediated Leber congenital amaurosis. Ophthalmol Retina. 2022; 6 (1): 58–64. doi: 10.1016/j.oret.2021.03.016

33. Stingl K, Stingl K, Schwartz H, et al. Full-field scotopic threshold improvement after Voretigene Neparvovec-rzyl treatment correlates with chorioretinal atrophy. Ophthalmology. 2023: S01616420(23)001264. doi: 10.1016/j.ophtha.2023.02.015