Минимально инвазивная дифференциальная диагностика меланоцитарных внутриглазных новообразований

Цель работы — анализ частоты мутаций в генах GNAQ/GNA11 в циркулирующей опухолевой ДНК и генотипов полиморфного маркера С3435Т гена ABCB1 на большой выборке пациентов с внутриглазными меланоцитарными новообразованиями (ВМН).

Материал и методы. В рамках открытого проспективного исследования в период 2015–2022 гг. обследовано 272 пациента с ВМН в возрасте от 28 до 87 лет (в среднем 58,3 ± 12,6 года), в том числе 68,8 % (n = 187) женщин, 31,2 % (n = 85) мужчин. Пациенты разделены на исследуемые группы в зависимости от характера опухолевого очага: группа I (n = 141) — меланомы хориоидеи прогрессирующие, группа II (n = 67) — стационарные, группа III (n = 64) невусы хориоидеи.

Результаты. В группе I хотя бы одна мутация в генах GNAQ/GNA11 выявлена у 134 (95,0 %) пациентов, из них две мутации — у 35 (24,8 %) пациентов, три мутации — у 16 (11,3 %) пациентов. В группе II одна мутация выявлена у 49 (73,1 %) больных, из них две мутации — у 3 (4,5 %) больных. В группе III одна мутация в генах GNAQ/GNA11 выявлена у 13 (20,3 %) больных. Сравнение общей частоты мутаций в генах GNAQ/GNA11 в группах I и II показало значимые различия (OR = 7,03 (от 2,77 до 17,86), F = 0,000015 ξ2 = 20,6), при этом в группе I мутации определяли в 95 % случаев, а в группе II — в 73,1 %. Значимые различия получены и при сравнении частоты исследуемых мутаций в группах I и III (OR = 75,1 (от 28,36 до 198,86), F = 0,0000001, ξ2 = 121,15) при частоте в группе III 20,3 %. В группе II мутации в генах GNAQ/GNA11 определялись значимо чаще, чем в группе III (OR = 10,68 (от 4,73 до 24,1), F = 0,0000001, ξ2 = 36,64). Частота гетерозиготных мутаций во всех 4 экзонах в группе I была значимо выше, чем в группах II и III, за исключением гена GNAQ₁₈₃ при сравнении групп I и II. В группе II гетерозиготные мутации во всех 4 экзонах определялись значимо чаще, чем в группе III. Гомозиготные мутации находили только у пациентов группы I, однако, несмотря на это, значимых различий с другими группами не выявлено. В группе I частота генотипа СC полиморфного маркера C3435T гена ABCB1 была значимо меньше, чем в группе II, а частота генотипа CT — значимо больше, чем в группе II.

Заключение. Анализ обобщенного опыта молекулярно-генетических исследований 272 пациентов с ВМН показал прямую зависимость частоты выявления мутаций в генах от размеров и характера опухолевого очага. Полученные результаты позволяют проводить как скрининг пациентов из групп риска, так и дифференцировать больных в зависимости от размеров и характера опухолевого очага.

1. Kalirai H, Tsygankov AI, Thornton S, Saakyan SV, Coupland SE. Genetics of uveal melanoma. In: Khetan V, ed. Intraocular Tumors. Springer, Singapore; 2020. doi:10.1007/978-981-15-0395-5_7

2. Smit KN, Jager MJ, de Klein A, Kili E. Uveal melanoma: towards a molecular understanding. Prog Retin Eye Res. 2020; 75: 100800. doi: 10.1016/j.preteyeres.2019.100800

3. Bustamante P, Piquet L, Landreville S, Burnier JV. Uveal melanoma pathobiology: metastasis to the liver. Semin Cancer Biol. 2021; 71: 65–85. doi: 10.1016/j.semcancer.2020.05.003

4. Amaro A, Gangemi R, Piaggio F, et al. The biology of uveal melanoma. Cancer Metastasis Rev. 2017; 36 (1): 109–140. doi: 10.1007/s10555-017-9663-3

5. Hammer H, Oláh J, Tóth-Molnár E. Dysplastic nevi are a risk factor for uveal melanoma. Eur J Ophthalmol. 1996; 6 (4): 472–4. doi:10.1177/112067219600600423

6. Shields CL, Kaliki S, Livesey M, et al. Association of ocular and oculodermal melanocytosis with the rate of uveal melanoma metastasis: analysis of 7872 consecutive eyes. JAMA Ophthalmol. 2013; 131 (8): 993–1003. doi:10.1001/jamaophthalmol.2013.129

7. Abdel-Rahman MH, Pilarski R, Cebulla CM, et al. Germline BAP1 mutation predisposes to uveal melanoma, lung adenocarcinoma, meningioma, and other cancers. J Med Genet. 2011; 48 (12): 856–9. doi: 10.1136/jmedgenet-2011-100156

8. Саакян С.В., Амирян А.Г., Цыганков А.Ю., Логинов В.И., Бурденный А.М. Мутации в онкогенах GNAQ и GNA11 у больных увеальной меланомой. Молекулярная медицина. 2014; 2: 34–7.

9. Van Raamsdonk CD, Griewank KG, Crosby MB, et al. Mutations in GNA11 in uveal melanoma. N Engl J Med. 2010; 363 (23): 2191–9. doi:10.1056/NEJMoa1000584

10. Nayman T, Bostan C, Logan P, Burnier MN, Jr. Uveal melanoma risk factors: a systematic review of meta-analyses. Curr Eye Res. 2017; 42 (8): 1085–93. doi: 10.1080/02713683.2017.1297997

11. Moore AR, Ceraudo E, Sher JJ, et al. Recurrent activating mutations of G-protein-coupled receptor CYSLTR2 in uveal melanoma. Nat Genet. 2016; 48 (6): 675–80. doi:10.1038/ng.3549

12. Johansson P, Aoude LG, Wadt K, et al. Deep sequencing of uveal melanoma identifies a recurrent mutation in PLCB4. Oncotarget. 2016; 7 (4): 4624–31. doi:10.18632/oncotarget.6614

13. Vader MJC, Madigan MC, Versluis M, et al. GNAQ and GNA11 mutations and downstream YAP activation in choroidal nevi. Br J Cancer. 2017; 117 (6): 884–7. doi:10.1038/bjc.2017.259

14. Саакян С.В., Цыганков А.Ю., Мякошина Е.Б. и др. Ассоциация клинико-инструментальных и молекулярно-генетических предикторов с риском развития и опухолевой прогрессии меланоцитарных внутриглазных новообразований. Российский офтальмологический журнал. 2020; 13 (4): 24–32.

15. Marous CL, Shields CL, Yu MD, et al. Malignant transformation of choroidal nevus according to race in 3334 consecutive patients. Indian J Ophthalmol. 2019; 67 (12): 2035–42. doi: 10.4103/ijo.IJO_1217_19

16. Shields CL, Furuta M, Thangappan A, et al. Metastasis of uveal melanoma millimeter-by-millimeter in 8033 consecutive eyes. Arch Ophthalmol. 2009; 127 (8): 989–98. doi: 10.1001/archophthalmol.2009.208

17. Frizziero L, Midena E, Trainiti S, et al. Uveal melanoma biopsy: A review. Cancers (Basel). 2019 Jul 30; 11 (8): 1075. doi: 10.3390/cancers11081075

18. Mccannel T. Choroidal melanoma: updates for a challenging disease. Retin Physician. 2014; 12: 35–7. https://www.retinalphysician.com/issues/2014/march-2014/choroidal-melanoma-updates-for-a-challenging-dise

19. Augsburger JJ, Correa ZM, Trichopoulos N, Shaikh A. Size overlap between benign melanocytic Choroidal nevi and Choroidal malignant melanomas. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008; 49 (7): 2823–8. doi: 10.1167/iovs.07-1603

20. Shields CL, Say EAT, Hasanreisoglu M, et al. Personalized prognosis of Uveal melanoma based on cytogenetic profile in 1059 patients over an 8-year period: the 2017 Harry S. Gradle Lecture. Ophthalmology. 2017; 124 (10): 1523–31. doi:10.1016/j.ophtha.2017.04.003

21. Pantel K., Alix-Panabieres C. Liquid biopsy and minimal residual disease — latest advances and implications for cure. Nat Rev Clin Oncol. 2019; 16 (7): 409–24. doi: 10.1038/s41571-019-0187-3

22. Bande Rodriguez MF, Fernandez Marta B, Lago Baameiro N, et al. Blood biomarkers of uveal melanoma: current perspectives. Clin Ophthalmol. 2020; 14: 157–69. doi:10.2147/OPTH.S199064

23. Yu H, Han L, Yuan J, Sun Y. Circulating tumor cell free DNA from plasma and urine in the clinical management of colorectal cancer. Cancer Biomark. 2020; 27 (1): 29–37. doi:10.3233/CBM-182344

24. Wang Y, Springer S, Mulvey CL, et al. Detection of somatic mutations and HPV in the saliva and plasma of patients with head and neck squamous cell carcinomas. Sci Transl Med. 2015; 7 (293): 293ra104. doi:10.1126/scitranslmed.aaa8507

25. Zhang P, Wu X, Tang M, Nie X, Li L. Detection of EGFR gene mutation status from pleural effusions and other body fluid specimens in patients with lung adenocarcinoma. Thorac Cancer. 2019; 10 (12): 2218–24. doi: 10.1111/1759-7714.13201

26. Jin E, Burnier JV. Liquid biopsy in Uveal melanoma: are we there yet? Ocular Oncol Pathol. 2021; 7 (1): 1–16. doi: 10.1159/000508613

27. Саакян С.В., Хлгатян М.Р., Цыганков А.Ю. и др. Морфометрические и генетические предикторы опухолевой трансформации при меланоцитарных внутриглазных новообразованиях. Голова и шея. Российский журнал. 2020; 8 (4): 8–16.

28. Саакян С.В., Хлгатян М.Р., Цыганков А.Ю., Бурденный А.М., Логинов В.И. Роль полиморфного маркера C3435T гена АBСB1 в развитии начальной меланомы хориоидеи. Российский офтальмологический журнал. 2020; 13 (1): 51–8.

29. Heitzer E, Auinger L, Speicher MR. Cell-free DNA and apoptosis: how dead cells inform about the living. Trends Mol Med. 2020; 26 (5): 519–28. doi: 10.1016/j.molmed.2020.01.012

30. Siravegna G, Mussolin B, Venesio T, et al. How liquid biopsies can change clinical practice in oncology. Ann Oncol. 2019; 30 (10): 1580–90. doi: 10.1093/annonc/mdz227

31. Busser B, Lupo J, Sancey L, et al. Plasma circulating tumor DNA levels for the monitoring of melanoma patients: landscape of available technologies and clinical applications. Biomed Res Int. 2017; 2017: 5986129. doi:10.1155/2017/5986129

32. Bustamante P, Tsering T, Coblentz J, et al. Circulating tumor DNA tracking through driver mutations as a liquid biopsy-based biomarker for uveal melanoma. J Exp Clin Cancer Res. 2021; 40 (1): 196. doi: 10.1186/s13046-021-01984-w.оа

33. Саакян С.В., Амирян А.Г., Цыганков А.Ю. и др. Ассоциация гена АBСB1 с риском развития увеальной меланомы. Архив патологии. 2014; 76 (2): 3–7.