Геропротективные технологии в профилактике и модифицирующем лечении возраст-ассоциированных заболеваний сетчатки

Старение зрительной системы сопровождается снижением зрительных функций и рядом признаков, определяемых генетическими и эпигенетическими изменениями. Исследования показывают, что стратегии, воздействующие на эпигенетические механизмы, могут приводить к ослаблению признаков, связанных со старением, и повышению продолжительности жизни. С другой стороны, замедление старения является важным фактором, который может останавливать или замедлять появление возрастассоциированных заболеваний сетчатки. В многочисленных исследованиях показаны различные молекулярные механизмы, лежащие в основе старения, и предложен ряд основанных на них терапевтических подходов, связанных с эпигенетическими регуляциями. Разработаны геропротективные препараты для замедления старения и сенолитики, направленные на удаление стареющих клеток. Считается, что наилучшие перспективы имеет множественная терапевтическая стратегия, которая включает одновременное применение нескольких препаратов и подходов, направленных на различные аспекты старения. Предполагается, что комбинированное использование различных технологий будет также определять успех генной или клеточной терапии. Многоаспектная терапия представляется наиболее эффективным методом и для замедления старения, и для профилактики или ослабления признаков возрастных заболеваний сетчатки. Поскольку большинство развиваемых сегодня методов находится еще на стадии доклинических или клинических испытаний, наиболее доступными на сегодняшний день (и эффективными) средствами для замедления старения являются технологии здорового долголетия, такие как физическая активность, ограничение калорий и восстановление здоровых биоритмов организма, которые способны оказывать глубокое влияние на все физиологические системы, включая зрительную. Результаты экспериментальных и первых клинических исследований фрактальной оптической стимуляции у больных возрастной макулярной дегенерацией показывают ее перспективность как метода геропротективной терапии и зрительной реабилитации пациентов с возраст-ассоциированными заболеваниями сетчатки для повышения качества жизни и замедления потери зрения.

1. World population ageing 2023: Challenges and opportunities of population ageing in the least developed countries. United Nations, UN DESA/POP/2023/ TR/NO. 5, N.Y., 2023.

2. Vos T, Flaxman AD, Naghavi M. et al. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012; 380 (9859): 2163–96. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61729-2

3. Partridge L, Deelen J, Slagboom PE. Facing up to the global challenges of ageing. Nature. 2018 Sep; 561 (7721): 45–56. doi: 10.1038/s41586-018-0457-8

4. Crimmins EM, Kim JK, Langa KM, Weir DR. Assessment of cognition using surveys and neuropsychological assessment: the Health and Retirement Study and the Aging, Demographics, and Memory Study. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci. 2011; 66 (Suppl 1): i162–71. doi: 10.1093/geronb/gbr048

5. Kennedy BK, Berger SL, Brunet A, et al. Geroscience: linking aging to chronic disease. Cell. 2014 Nov 6; 159 (4): 709–13. doi: 10.1016/j.cell.2014.10.039

6. Jin K, Simpkins JW, Ji X, Leis M, Stambler I. The critical need to promote research of aging and aging-related diseases to improve health and longevity of the elderly population. Aging Dis. 2014; 6 (1): 1–5. doi: 10.14336/AD.2014.1210

7. Solar Fernandez V, Marino M, Fiocchetti M. Neuroglobin in retinal neurodegeneration: A potential target in therapeutic approaches. Cells. 2021; 10 (11): 3200. doi: 10.3390/cells10113200

8. Cuenca N, Fernandez-Sanchez L, Campello L, et al. Cellular responses following retinal injuries and therapeutic approaches for neurodegenerative diseases. Prog Retin Eye Res. 2014; 43: 17–75. doi: 10.1016/j.preteyeres.2014.07.001

9. Enciu AM, Nicolescu MI, Manole CG, et al. Neuroregeneration in neurodegenerative disorders. BMC Neurol. 2011; 11: 75. doi: 10.1186/1471-2377-11-75

10. Blagosklonny MV. Prospective treatment of age-related diseases by slowing down aging. Am J Pathol. 2012; 181 (4): 1142–6. doi: 10.1016/j.ajpath.2012.06.024

11. Ji S, Xiong M, Chen H, et al. Cellular rejuvenation: molecular mechanisms and potential therapeutic interventions for diseases. Signal Transduct Target Ther. 2023; 8 (1): 116. doi: 10.1038/s41392-023-01343-5

12. Cipriano A, Moqri M, Maybury-Lewis SY, et al. Mechanisms, pathways and strategies for rejuvenation through epigenetic reprogramming. Nat Aging. 2024; 4 (1): 14–26. doi: 10.1038/s43587-023-00539-2

13. Luo J, Mills K, le Cessie S, Noordam R, van Heemst D. Ageing, age-related diseases and oxidative stress: what to do next? Ageing Res Rev. 2020; 57: 100982. doi: 10.1016/j.arr.2019.100982

14. Dai X, Guo X. Decoding and rejuvenating human ageing genomes: Lessons from mosaic chromosomal alterations. Ageing Res Rev. 2021; 68: 101342. doi: 10.1016/j.arr.2021.101342

15. Guo J, Huang X, Dou L, et al. Aging and aging-related diseases: from molecular mechanisms to interventions and treatments. Signal Transduct Target Ther. 2022; 7 (1): 391. doi: 10.1038/s41392-022-01251-0

16. Blagosklonny MV. Geroconversion: irreversible step to cellular senescence. Cell Cycle. 2014; 13 (23): 3628–35. doi: 10.4161/15384101.2014.985507

17. Wang K, Liu H, Hu Q, et al. Epigenetic regulation of aging: implications for interventions of aging and diseases. Signal Transduct Target Ther. 2022; 7: 374. doi: 10.1038/s41392-022-01211-8

18. Chaib S, Tchkonia T, Kirkland JL. Cellular senescence and senolytics: the path to the clinic. Nat Med. 2022; 28: 1556–68. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01923-y

19. Maneu V, Lax P, Cuenca N. Current and future therapeutic strategies for the treatment of retinal neurodegenerative diseases. Neural Regen Res. 2022; 17 (1): 103–4. doi: 10.4103/1673-5374.314305

20. Garafalo AV, Cideciyan AV, Heon E, et al. Progress in treating inherited retinal diseases: early subretinal gene therapy clinical trials and candidates for future initiatives. Prog Retin Eye Res. 2020; 77: 100827. doi: 10.1016/j.preteyeres.2019.100827

21. Garita-Hernandez M, Lampic M, Chaffiol A, et al. Restoration of visual function by transplantation of optogenetically engineered photoreceptors. Nat Commun. 2019; 10 (1): 4524. doi: 10.1038/s41467-019-12330-2

22. Shen Y, Campbell RE, Côté DC, Paquet ME. Challenges for therapeutic applications of opsin-based optogenetic tools in humans. Front Neural Circuits. 2020 Jul 15; 14: 41. doi: 10.3389/fncir.2020.00041

23. Lax P, Ortuno-Lizaran I, Maneu V, Vidal-Sanz M, Cuenca N. Photosensitive melanopsin-containing retinal ganglion cells in health and disease: implications for circadian rhythms. Int J Mol Sci. 2019;20:3164. doi: 10.3390/ijms20133164

24. Ramirez-Lamelas DT, Benlloch-Navarro S, Lopez-Pedrajas R, et al. Lipoic acid and progesterone alone or in combination ameliorate retinal degeneration in an experimental model of hereditary retinal degeneration. Front Pharmacol. 2018; 9: 469. doi: 10.3389/fphar.2018.00469

25. Newton F, Megaw R. Mechanisms of photoreceptor death in retinitis pigmentosa. Genes (Basel). 2020; 11: 1120. doi: 10.3390/genes11101120

26. Howes RM. The free radical fantasy: a panoply of paradoxes. Ann NY Acad Sci. 2006; 1067: 22–6. doi: 10.1196/annals.1354.004

27. Bentmann A, Schmidt M, Reuss S, et al. Divergent distribution in vascular and avascular mammalian retinae links neuroglobin to cellular respiration. J Biol Chem. 2005; 280 (21): 20660–5. doi: 10.1074/jbc.M501338200

28. Lechauve C, Rezaei H, Celier C, et al. Neuroglobin and prion cellular localization: investigation of a potential interaction. J Mol Biol. 2009; 388 (5): 968–77. doi: 10.1016/j.jmb.2009.03.047

29. Shi SY, Feng XM, Li Y, Li X, Chen XL. Expression of neuroglobin in ocular hypertension induced acute hypoxic-ischemic retinal injury in rats. Int J Ophthalmol. 2011; 4 (4): 393–5. doi: 10.3980/j.issn.2222-3959.2011.04.14

30. Yu ZL, Qiu S, Chen XC, et al. Neuroglobin — a potential biological marker of retinal damage induced by LED light. Neuroscience. 2014; 13; 270: 158–67. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.04.013

31. Tao Y, Ma Z, Liu B, et al. Hemin supports the survival of photoreceptors injured by N-Methyl-N-nitrosourea: The contributory role of neuroglobin in photoreceptor degeneration. Brain Res. 2018; 1678: 47–55. doi: 10.1016/j.brainres.2017.10.007

32. Luu JC, Saadane A, Leinonen H, et al. Stress resilience-enhancing drugs preserve tissue structure and function in degenerating retina via phosphodiesterase inhibition. Proc Natl Acad Sci USA. 2023; 120 (19): e2221045120. doi: 10.1073/pnas.2221045120

33. Wang K, Liu H, Hu Q, et al. Epigenetic regulation of aging: implications for interventions of aging and diseases. Signal Transduct Target Ther. 2022; 7 (1): 374. doi: 10.1038/s41392-022-01211-8

34. Hahn O, Grönke S, Stubbs TM, et al. Dietary restriction protects from ageassociated DNA methylation and induces epigenetic reprogramming of lipid metabolism. Genome Biol. 2017; 18: 56. doi: 10.1186/s13059-017-1187-1

35. Cerletti M, Jang YC, Finley LW, Haigis MC, Wagers AJ. Short-term calorie restriction enhances skeletal muscle stem cell function. Cell Stem Cell. 2012; 10: 515–9. doi: 10.1016/j.stem.2012.04.002

36. Redman LM, Smith SR, Burton JH, et al. Metabolic slowing and reduced oxidative damage with sustained caloric restriction support the rate of living and oxidative damage theories of aging. Cell Metab. 2018; 27: 805–15.e804. doi: 10.1016/j.cmet.2018.02.019

37. Dorling JL, Ravussin E, Redman LM, et al. Effect of 2 years of calorie restriction on liver biomarkers: results from the CALERIE phase 2 randomized controlled trial. Eur J Nutr. 2021; 60: 1633–43. doi: 10.1007/s00394-020-02361-7

38. Ogasawara R, Akimoto T, Umeno T, et al. MicroRNA expression profiling in skeletal muscle reveals different regulatory patterns in high and low responders to resistance training. Physiol Genomics. 2016; 48 (4): 320–4. doi: 10.1152/physiolgenomics.00124.2015

39. van Praag H, Shubert T, Zhao C, Gage FH. Exercise enhances learning and hippocampal neurogenesis in aged mice. J Neurosci. 2005; 25 (38): 8680–5. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1731-05.2005

40. Rubenstein AB, Hinkley JM, Nair VD, et al. Skeletal muscle transcriptome response to a bout of endurance exercise in physically active and sedentary older adults. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2022; 322: E260–e277. doi:10.1152/ajpendo.00378.2021

41. Ruple BA, Godwin JS, Mesquita PHC, et al. Resistance training rejuvenates the mitochondrial methylome in aged human skeletal muscle. FASEB J. 2021; 35:e21864. doi: 10.1096/fj.202100873RR

42. Blocquiaux S, Ramaekers M, Van Thienen R, et al. Recurrent training rejuvenates and enhances transcriptome and methylome responses in young and older human muscle. JCSM Rapid Commun. 2022; 5: 10–32. doi: 10.1002/rco2.52

43. Acosta-Rodríguez VA, Rijo-Ferreira F, Green CB, Takahashi JS. Importance of circadian timing for aging and longevity. Nat Commun. 2021; 12: 2862. doi: 10.1038/s41467-021-22922-6

44. Hor CN, Yeung J, Jan M, et al. Sleep-wake-driven and circadian contributions to daily rhythms in gene expression and chromatin accessibility in the murine cortex. Proc Natl Acad Sci USA. 2019; 116 (51): 25773–83. doi: 10.1073/pnas.1910590116

45. Weaver DR. The suprachiasmatic nucleus: a 25-year retrospective. J Biol Rhythms. 1998;13: 100–12. doi: 10.1177/074873098128999952

46. Mohawk JA, Green CB, Takahashi JS. Central and peripheral circadian clocks in mammals. Annu Rev Neurosci. 2012; 35: 445–62. doi:10.1146/annurev-neuro-060909-153128

47. Zhang R, Lahens NF, Ballance HI, Hughes ME, Hogenesch JB. A circadian gene expression atlas in mammals: Implications for biology and medicine. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111: 16219–24. doi: 10.1073/pnas.1408886111

48. Evans JA, Davidson AJ. Health consequences of circadian disruption in humans and animal models. Prog Mol Biol Transl Sci. 2013; 119: 283–323. doi:10.1016/B978-0-12-396971-2.00010-5

49. Davidson AJ, Sellix MT, Daniel J, et al. Chronic jet-lag increases mortality in aged mice. Curr Biol. 2006; 16: R914–16. doi: 10.1016/j.cub.2006.09.058

50. Palomba M, Nygård M, Florenzano F, et al. Decline of the presynaptic network, including GABAergic terminals, in the aging suprachiasmatic nucleus of the mouse. J Biol Rhythms. 2008; 23 (3): 220–31. doi: 10.1177/0748730408316998

51. Nakamura TJ, Nakamura W, Yamazaki S, et al. Age-related decline in circadian output. J Neurosci. 2011; 31 (28): 10201–5. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0451-11.2011

52. Farajnia S, Michel S, Deboer T, et al. Evidence for neuronal desynchrony in the aged suprachiasmatic nucleus clock. J Neurosci. 2012; 32 (17): 5891–9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0469-12.2012

53. Zhou JN, Hofman MA, Swaab DF. VIP neurons in the human СХЯ in relation to sex, age, and Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 1995; 16: 571–76. doi:10.1016/0197-4580(95)00043-e

54. Aton SJ, Colwell CS, Harmar AJ, Waschek J, Herzog ED. Vasoactive intestinal polypeptide mediates circadian rhythmicity and synchrony in mammalian clock neurons. Nat Neurosci. 2005; 8 (4): 476–83. doi: 10.1038/nn1419

55. Aton SJ, Huettner JE, Straume M, Herzog ED. GABA and Gi/o differentially control circadian rhythms and synchrony in clock neurons. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103 (50): 19188–93. doi: 10.1073/pnas.0607466103

56. Wang JL, Lim AS, Chiang WY, et al. Suprachiasmatic neuron numbers and restactivity circadian rhythms in older humans. Ann Neurol. 2015; 78 (2): 317–22. doi: 10.1002/ana.24432

57. Kondratova AA, Kondratov RV. The circadian clock and pathology of the ageing brain. Nat Rev Neurosci. 2012; 13: 325–35. doi:10.1038/nrn3208

58. Lananna BV, Musiek ES. The wrinkling of time: Aging, inflammation, oxidative stress, and the circadian clock in neurodegeneration. Neurobiol Dis. 2020; 139: 104832. doi: 10.1016/j.nbd.2020.104832

59. Hood S, Amir S. The aging clock: circadian rhythms and later life. J Clin Invest. 2017; 127: 437–46. doi:10.1172/jci90328

60. Leng Y, Musiek ES, Hu K, Cappuccio FP, Yaffe K. Association between circadian rhythms and neurodegenerative diseases. Lancet Neurol. 2019; 18: 307–18. doi:10.1016/s1474-4422(18)30461-7

61. Зуева М.В., Котелин В.И., Нероева Н.В., Фадеев В.В., Манько О.М. Проблемы и перспективы новых методов световой стимуляции в зрительной реабилитации. Сенсорные системы. 2023; 37 (2): 93–118. https://sciencejournals.ru/cgi/getPDF.pl?jid=sensis&year=2023&vol=37&iss=2&file=SenSis2302007Zueva.pdf

62. Lipsitz LA, Goldberger AL. Loss of ‘complexity’ and aging. Potential applications of fractals and chaos theory to senescence. JAMA. 1992 Apr 1; 267 (13): 1806–9. PMID: 1482430.

63. Teich MC, Heneghan C, Lowen SB, Ozaki T, Kaplan E. Fractal character of the neural spike train in the visual system of the cat. J Opt Soc Am. 1997; 14 (3): 529–46. doi:10.1364/josaa.14.000529

64. Goldberger AL. Fractal variability versus pathologic periodicity: complexity loss and stereotypy in disease. Perspect Biol Med. 1997; 40: 543–61. doi: 10.1353/pbm.1997.0063

65. Goldberger AL, Giles F. Filley Lecture. Complex Systems. Proc Am Thorac Soc. 2006; 3: 467–72. doi: 10.1513/pats.200603-028MS

66. Manor B, Lipsitz LA. Physiologic complexity and aging: implications for physical function and rehabilitation. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013; 45: 287–93. doi: 10.1016/j.pnpbp.2012.08.020

67. Zueva MV. Fractality of sensations and the brain health: the theory linking neurodegenerative disorder with distortion of spatial and temporal scaleinvariance and fractal complexity of the visible world. Front Aging Neurosci. 2015; 7: 135. doi: 10.3389/fnagi.2015.00135

68. Нероев В.В., Зуева М.В., Манахов П.А. и др. Способ улучшения функциональной активности зрительной системы с помощью фрактальной фототерапии с использованием стереоскопического дисплея. Патент РФ № 2773684. 2022.

69. Зуева М.В., ред. Нелинейный глаз: Новые технологии зрительной реабилитации. СПб., Издательство BMM, 2024.

70. Фадеев Д.В., Нероева Н.В., Зуева М.В. и др. Фрактальная фототерапия: влияние на структуру и функцию сетчатки кролика с моделью атрофии ретинального пигментного эпителия. Российский офтальмологический журнал. 2024; 17 (2): 74–81. https://doi.org/10.21516/2072-0076-2024-17-2-74-81

71. Нероева Н.В., Зуева М.В., Котелин В.И. и др. Влияние фрактальной фотостимуляции на электроретинограмму у больных c сухой формой возрастной макулярной дегенерации. Российский офтальмологический журнал. 2025; 18 (2): 80–9. https://doi.org/10.21516/2072-0076-2025-18-2-80-89

72. Pascual-Leone A, Freitas C, Oberman L, et al. Characterizing brain cortical plasticity and network dynamics across the age-span in health and disease with TMS-EEG and TMS-fMRI. Brain Topogr. 2011; 24: 302–15. https://doi.org/10.1007/s10548-011-0196-8