Топические стероиды в офтальмологии. Часть 1. Фармакокинетика

Топические глюкокортикоиды (ГК), оставаясь основой терапии воспалительных заболеваний переднего отрезка глаза, демонстрируют значительную вариабельность клинической эффективности. Причина этой неоднородности кроется в уникальном фармакологическом профиле каждого соединения, который напрямую определяет его способность к пенетрации и аккумуляции в тканях глаза. В обзоре представлен комплексный анализ фармакокинетики ключевых стероидов, применяемых в офтальмологии, — преднизолона, дексаметазона, фторметолона, гидрокортизона, лотепреднола, дифлупредната. Детально рассмотрены основные факторы, влияющие на их проникновение: физико-химические характеристики молекулы (липофильность, растворимость, размер), фармацевтическая форма, состояние глазной поверхности и способ введения. Особый акцент сделан на сравнительной оценке концентраций рассматриваемых ГК в водянистой влаге, что служит ключевым интегральным показателем их внутриглазной биодоступности. Проведенный анализ выявляет существенную неоднородность фармакокинетических профилей, имеющую прямые клинические следствия. Обсуждается взаимосвязь между физико-химическими свойствами стероидов, их относительной противовоспалительной активностью и ожидаемой клинической эффективностью. Представленные данные формируют научную базу для рационального выбора препарата, обеспечивающего достижение целевого терапевтического результата с учетом специфики фармакокинетики каждого агента, а также характера и локализации воспалительного процесса.

1. Sherif Z, Pleyer U. Corticosteroids in ophthalmology: past-present-future. Ophthalmologica. 2002; 216 (5): 305–15. doi: 10.1159/000066189

2. Gaballa SA, Kompella UB, Elgarhy O, et al. Corticosteroids in ophthalmology: drug delivery innovations, pharmacology, clinical applications, and future perspectives. Drug Deliv Transl Res. 2021; 11 (3): 866–93. doi: 10.1007/s13346-020-00843-z

3. Elkinton JR, Hunt ADJr. Effects of pituitary adrenocorticotropic hormone therapy. J Am Med Assoc. 1949; 141 (18): 1273–9. doi: 10.1001/jama.1949.02910180001001

4. Fung AT, Tran T, Lim LL, et al. Local delivery of corticosteroids in clinical ophthalmology: a review. Clin Exp Ophthalmol. 2020; 48 (3): 366–401. doi: 10.1111/ceo.13702

5. Ramamoorthy S, Cidlowski JA. Corticosteroids: mechanisms of action in health and disease. Rheum Dis Clin North Am. 2016; 42 (1): 15-vii. doi: 10.1016/j.rdc.2015.08.002

6. Arnott JA, Planey SL. The influence of lipophilicity in drug discovery and design. Expert Opin Drug Discov. 2012; 7 (10): 863–75. doi: 10.1517/17460441.2012.714363

7. McGhee CN, Watson DG, Midgley JM, et al. Penetration of synthetic corticosteroids into human aqueous humour. Eye (Lond). 1990; 4 (Pt 3): 526–30. doi:10.1038/eye.1990.70

8. Awan MA, Agarwal PK, Watson DG, et al. Penetration of topical and subconjunctival corticosteroids into human aqueous humour and its therapeutic significance. Br J Ophthalmol. 2009; 93 (6): 708–13. doi: 10.1136/bjo.2008.154906

9. McGhee CN. Pharmacokinetics of ophthalmic corticosteroids. Br J Ophthalmol. 1992; 76 (11): 681–4. doi:10.1136/bjo.76.11.681

10. McGhee CN, Noble MJ, Watson DG, et al. Penetration of topically applied prednisolone sodium phosphate into human aqueous humour. Eye (Lond). 1989; 3 (Pt 4): 463–7. doi: 10.1038/eye.1989.69

11. Hull DS, Hine JE, Edelhauser JF, Hyndiuk RA. Permeability of the isolated rabbit cornea to corticosteroids. Invest Ophthalmol. 1974 Jun; 13 (6): 457–9. PMID: 4831698.

12. Kupferman A, Pratt MV, Suckewer K, Leibowitz HM. Topically applied steroids in corneal disease. 3. The role of drug derivative in stromal absorption of dexamethasone. Arch Ophthalmol. 1974; 91 (5): 373–6. doi: 10.1001/archopht.1974.03900060385008

13. Sieg JW, Robinson JR. Vehicle effects on ocular drug bioavailability i: evaluation of fluorometholone. J Pharm Sci. 1975; 64 (6): 931–6. doi: 10.1002/jps.2600640606

14. Schoenwald RD, Harris RG, Turner D, Knowles W, Chien DS. Ophthalmic bioequivalence of steroid/antibiotic combination formulations. Biopharm Drug Dispos. 1987; 8 (6): 527-48. doi: 10.1002/bdd.2510080605

15. Thakur A, Kadam RS, Kompella UB. Influence of drug solubility and lipophilicity on transscleral retinal delivery of six corticosteroids. Drug Metab Dispos. 2011; 39 (5): 771-81. doi: 10.1124/dmd.110.037408

16. Athanasiadis Y, Tsatsos M, Sharma A, Hossain P. Subconjunctival triamcinolone acetonide in the management of ocular inflammatory disease. J Ocul Pharmacol Ther. 2013; 29 (6): 516-22. doi: 10.1089/jop.2012.0208

17. Schopf L, Enlow E, Popov A, et al. Ocular pharmacokinetics of a novel loteprednol etabonate 0.4% ophthalmic formulation. Ophthalmol Ther. 2014; 3 (1-2): 63-72. doi: 10.1007/s40123-014-0021-z

18. Mercado-Sesma A, Contreras-Rubio A, Baiza-Duran L, et al. Bioavailability of generic 0.05 % difluprednate emulsion in the aqueous humor, cornea, and conjunctiva of New Zealand rabbits after a single dose compared with commercial difluprednate. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2017; 7 (1): 10. doi: 10.1186/s12348-017-0127-2

19. Naageshwaran V, Ranta VP, Toropainen E, et al. Topical pharmacokinetics of dexamethasone suspensions in the rabbit eye: bioavailability comparison. Int J Pharm. 2022; 615: 121515. doi: 10.1016/j.ijpharm.2022.121515

20. Grass GM, Robinson JR. Mechanisms of corneal drug penetration. I: in vivo and in vitro kinetics. J Pharm Sci. 1988; 77 (1): 3-14. doi: 10.1002/jps.2600770103

21. Baba K, Hashida N, Tujikawa M, et al. The generation of fluorometholone nanocrystal eye drops, their metabolization to dihydrofluorometholone and penetration into rabbit eyes. Int J Pharm. 2021; 592: 120067. doi: 10.1016/j.ijpharm.2020.120067

22. Schoenwald RD, Stewart P. Effect of particle size on ophthalmic bioavailability of dexamethasone suspensions in rabbits. J Pharm Sci. 1980; 69 (4): 391-4. doi: 10.1002/jps.2600690407

23. Kupferman A, Leibowitz HM. Topically applied steroids in corneal disease. IV. The role of drug concentration in stromal absorption of prednisolone acetate. Arch Ophthalmol. 1974; 91(5): 377-80. doi: 10.1001/archopht.1974.03900060389009

24. Cagini C, Cometa F, Torroni G, et al. Dexamethasone disodium phosphate penetration into the human aqueous humor after topical application. Curr Eye Res. 2016; 41 (7): 897-9. doi: 10.3109/02713683.2015.1083589

25. Balla A, Ruponen M, Valtari A, et al. Understanding dexamethasone kinetics in the rabbit tear fluid: drug release and clearance from solution, suspension and hydrogel formulations. Eur J Pharm Biopharm. 2022; 172: 53-60. doi: 10.1016/j.ejpb.2022.01.005

26. Dang DH, Riaz KM, Karamichos D. Treatment of non-Infectious corneal injury: review of diagnostic agents, therapeutic medications, and future targets. Drugs. 2022; 82 (2): 145-67. doi: 10.1007/s40265-021-01660-5

27. Marlowe ZT, Davio SR. Dose uniformity of loteprednol etabonate ophthalmic gel (0.5 %) compared with branded and generic prednisolone acetate ophthalmic suspension (1 %). Clin Ophthalmol. 2014; 8: 23-9. doi: 10.2147/OPTH.S55004

28. Leibowitz HM, Kupferman A. Drug interaction in the eye. Concurrent corticosteroid-antibiotic therapy for inflammatory keratitis. Arch Ophthalmol. 1977; 95 (4): 682-5. doi: 10.1001/archopht.1977.04450040148023

29. Lee H, Kim SM, Rahaman MI, et al. Corticosteroid-antibiotic interactions in bacteria that cause corneal infection. Transl Vis Sci Technol. 2023; 12 (5): 16. doi: 10.1167/tvst.12.5.16

30. Weijtens O, Schoemaker RC, Romijn FP, et al. Intraocular penetration and systemic absorption after topical application of dexamethasone disodium phosphate. Ophthalmology. 2002; 109 (10): 1887-91. doi: 10.1016/s0161-6420(02)01176-4

31. Weijtens O, Feron EJ, Schoemaker RC, et al. High concentration of dexamethasone in aqueous and vitreous after subconjunctival injection. Am J Ophthalmol. 1999; 128 (2): 192-7. doi: 10.1016/s0002-9394(99)00129-4

32. Weijtens O, van der Sluijs FA, Schoemaker RC, et al. Peribulbar corticosteroid injection: vitreal and serum concentrations after dexamethasone disodium phosphate injection. Am J Ophthalmol. 1997; 123 (3): 358-63. doi: 10.1016/s0002-9394(14)70131-x

33. Watson DG, McGhee CN, Midgley JM, Dutton GN, Noble MJ. Penetration of topically applied betamethasone sodium phosphate into human aqueous humour. Eye (Lond). 1990; 4 (Pt 4): 603-6. doi: 10.1038/eye.1990.84

34. Watson D, Noble MJ, Dutton GN, et al. Penetration of topically applied dexamethasone alcohol into human aqueous humor. Arch Ophthalmol. 1988; 106 (5): 686-7. doi: 10.1001/archopht.1988.01060130748037

35. Kristinsson JK, Fridriksdottir H, Thorisdottir S, et al. Dexamethasone-cyclodextrin-polymer co-complexes in aqueous eye drops. Aqueous humor pharmacokinetics in humans. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1996 May; 37 (6): 1199-203. PMID: 8631635.

36. Leibowitz HM, Berrospi AR, Kupferman A, et al. Penetration of topically administered prednisolone acetate into the human aqueous humor. Am J Ophthalmol. 1977; 83 (3): 402-6. doi: 10.1016/0002-9394(77)90740-1

37. Debnath SC, Richards AB. Concentration of clobetasone butyrate in aqueous humour. Br J Ophthalmol. 1983; 67 (3): 203-5. doi: 10.1136/bjo.67.3.203

38. Druzgala P, Wu WM, Bodor N. Ocular absorption and distribution of loteprednol etabonate, a soft steroid, in rabbit eyes. Curr Eye Res. 1991; 10 (10): 933-7. doi: 10.3109/02713689109020329

39. Cagini C, Muzi A, Castellucci G, et al. Kinetics of hydrocortisone sodium phosphate penetration into the human aqueous humor after topical application. Int J Clin Pract. 2021; 75 (12):e14987. doi: 10.1111/ijcp.14987

40. Masoumpour MB, Nowroozzadeh MH, Razeghinejad MR. Current and future techniques in wound healing modulation after glaucoma filtering surgeries. Open Ophthalmol J. 2016 Feb 29; 10: 68-85. doi: 10.2174/1874364101610010068

41. Jermak CM, Dellacroce JT, Heffez J, Peyman GA. Triamcinolone acetonide in ocular therapeutics. Surv Ophthalmol. 2007; 52 (5): 503-22. doi: 10.1016/j.survophthal.2007.06.004

42. Razeghinejad MR, Katz LJ. Steroid-induced iatrogenic glaucoma. Ophthalmic Res. 2012; 47 (2): 66-80. doi:10.1159/000328630