Ассоциация мутаций и полиморфных вариантов гена VHL с клиническими характеристиками капиллярной гемангиомы сетчатки

Цель работы — изучение ассоциации мутаций и полиморфных вариантов гена VHL с клиническими характеристиками капиллярной гемангиомы сетчатки.

Материал и методы. Материалом исследования служили 29 образцов ДНК, выделенных из лейкоцитов периферической крови больных с капиллярными гемангиомами сетчатки. Изучение мутаций и полиморфных маркеров гена VHL осуществляли методом анализа кривых плавления c высокой разрешающей способностью.

Результаты. Выявлена значимая связь частоты мутации тирозина в 156-м положении гена VHL c локализацией капиллярной гемангиомы на средней периферии глазного дна, а также с наличием локальной экссудативной отслойки сетчатки и фиброглиальной пролиферации в области опухоли (p = 0,02; RR = 1,86). Установлена ассоциация частоты мутации аргинина в 200-м положении гена с наличием гемангиобластом мозжечка и спинного мозга. Установлена статистически значимая ассоциация генотипа GA полиморфного маркера rs779805 гена VHL c локализацией капиллярной гемангиомы на средней периферии глазного дна (p = 0,03; RR = 4,8). Показано, что носительство аллеля T-полиморфного маркера rs779808 может ассоциироваться с характерной локализацией опухоли на крайней периферии сетчатки в верхнем височном квадранте. Определена тенденция к увеличению частоты выявления генотипа AC полиморфного маркера rs1678607 у пациентов с геморрагическими осложнениями капиллярной гемангиомы, а также к увеличению частоты генотипа ТТ полиморфного маркера rs1642742 у больных с гемангиобластомами мозжечка.

Заключение. Необходимо проведение дальнейших исследований на большем клиническом материале, поскольку полученные результаты могут иметь значение для ранней диагностики болезни Гиппеля — Линдау, прогнозирования появления и характера течения капиллярных гемангиом сетчатки, а также вероятности возникновения системных проявлений заболевания.

1. Wang H., Zhuang Z., Chan C.C. Hemangioblast: origin of hemangioblastoma in von Hippel — Lindau (VHL) syndrome. Oncoscience. 2018; 5 (7–8): 212–3. doi: 10.18632/oncoscience.447

2. Vortmeyer A.O., Chan C-C., Chew E.Y., et al. Morphologic and genetic analysis of retinal angioma associated with massive gliosis in a patient with von Hippel — Lindau disease. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1999; 237: 513–7. https://doi.org/10.1007/s004170050

3. Webster A.R., Maher E.R., Moore A.T. Clinical characteristics of ocular angiomatosis in von Hippel-Lindau disease and correlation with germline mutation. Arch. Ophthalmol. 1999; 117 (3): 371–8. doi:10.1001/ archopht.117.3.371

4. Singh A.D., Nouri M., Shields C.L., et al. Treatment of retinal capillary hemangioma. Ophthalmology. 2002; 109: 1799–806. http://dx.doi. org/10.1016/S0161-6420(02)01177-6

5. Neumann H.P., Eggert H.R., Weigel K., et al. Hemangioblastomas of the central nervous system. A 10-year study with special reference to von Hippel — Lindau syndrome. J. Neurosurg. 1989; 70 (1): 24–30. doi: 10.3171/jns.1989.70.1.0024

6. Haddad N.M., Cavallerano J.D., Silva P.S. Von Hippel — Lindau disease: a genetic and clinical review. Semin. Ophthalmol. 2013; 28 (5–6): 377–86. doi:10.3109/08820538.2013.825281

7. Neumann H.P., Lips C.J., Hsia Y.E., Zbar B. Von Hippel — Lindau syndrome. Brain Pathol. 1995; 5: 181–93.

8. Maddock I.R., Moran A., Maher E.R., et al. A genetic register for von Hippel — Lindau disease. J. Med. Genet. 1996; 33: 120–7. doi:10.1136/ jmg.33.2.120

9. Neumann H.P., Wiestler O.D. Clustering of features of von HippelLindau syndrome: evidence for a complex genetic locus. Lancet. 1991; 337 (8749): 1052–54. https://doi.org/10.1016/0140-6736(91)91705-Y

10. Dollfus H., Massin P., Taupin P., et al. Retinal hemangioblastoma in von Hippel — Lindau disease: a clinical and molecular study. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43: 3067–74. PMID:12202531

11. Knudson A.G. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1971; 68 (4): 820–3.

12. Maher E.R., Yates J.R., Ferguson-Smith M.A. Statistical analysis of the two-stage mutation model in von Hippel — Lindau disease, and in sporadic cerebellar haemangioblastoma and renal cell carcinoma. J. Med. Genet.1990; 27: 311–4. http://dx.doi.org/10.1136/jmg.27.5.311

13. Chang J.H., Spraul C.W., Lynn M.L., Drack А., Grossniklaus H.E. The two-stage mutation model in retinal hemangioblastoma. Ophthalmic Genet. 1998; 19 (3): 123–30. https://doi.org/10.1076/ opge.19.3.123.2185

14. Nordstrom-O'Brien M., van der Luijt R.B., van Rooijen E., et al. Genetic analysis of von Hippel-Lindau disease. Hum. Mutat. 2010; 31 (5): 521–37. doi: 10.1002/humu.21219

15. Gallou C., Chauveau D., Richard S., et al. Genotype-phenotype correlation in von Hippel-Lindau families with renal lesions. Hum. Mutat. 2004; 24 (3): 215–24. doi: 10.1002/humu.20082

16. Ruiz-Llorente S., Bravo J., Cebrián A., et al. Genetic characterization and structural analysis of VHL Spanish families to define genotypephenotype correlations. Hum. Mutat. 2004; 23 (2): 160–9. doi: 10.1002/ humu.10309

17. Chan C.C., Collins A.B., Chew E.Y. Molecular pathology of eyes with von Hippel-Lindau (VHL) Disease: a review. Retina. 2007; 27 (1): 1–7. https://dx.doi.org/10.1097%2F01.iae.0000244659.62202.ee

18. Lonser R.R., Glenn G.M., Walther M., et al. von Hippel — Lindau disease. Lancet. 2003; 361 (9374): 2059-67. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(03)13643-4

19. Suh C.S., Jin S.Y., Bae S.H., Kim C.G., Kim J.W. Retinal capillary hemangioma treated with verteporfin photodynamic therapy and intravitreal triamcinolone acetonide. Korean J. Ophthalmol. 2007; 21 (3): 178–84. https://doi.org/10.3341/kjo.2007.21.3.178

20. Нероев В.В., Саакян С.В., Илюхин П.А. и др. Роль брахитерапии в лечении капиллярных гемангиом сетчатки. Российский офтальмологический журнал. 2018; 11 (3): 5–10. https://doi. org/10.21516/2072-0076-2018-11-3-5-10

21. Нероев В.В., Илюхин П.А., Рябина М.В., Новикова А.Ю. Клинический случай хирургического лечения болезни Гиппеля — Линдау, осложненной отслойкой сетчатки. Российский офтальмологический журнал. 2018; 11 (1): 85–92. https://doi.org/10.21516/20720076-2018-11-1-85-92

22. Шадричев Ф.Е., Рахманов В.В., Шкляров Е.Б., Григорьева Н.Н. Болезнь Гиппеля — Линдау. Офтальмологические ведомости. 2008; 1 (2): 70–6.

23. Chew E.Y. Ocular manifestations of von Hippel — Lindau disease: clinical and genetic investigations. Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 2005; 103: 495–511. http://dx.doi.org/10.1016/j.ajo.2006.02.011

24. Mettu P., Agrґon E., Samtani S., et al. Genotype-phenotype correlation in ocular von Hippel — Lindau (VHL) disease: the effect of missense mutation position on ocular VHL phenotype. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010; 51: 4464–70. https://dx.doi.org/10.1167%2Fiovs.10-5223

25. Wong W.T., Agrґon E., Coleman H.R., et al. Genotype-phenotype correlation in von Hippel — Lindau disease with retinal angiomatosis. Arch. Ophthalmol. 2007; 125: 239–45. doi: 10.1001/archopht.125.2.239

26. Hickey M.M., Lam J.C., Bezman N.A., Rathmell W.K., Simon M.C. von Hippel — Lindau mutation in mice recapitulates Chuvash polycythemia via hypoxia-inducible factor-2 alpha signaling and splenic erythropoiesis. J. Clin. Invest. 2007; 117 (12): 3879–89. doi:10.1172/ JCI32614

27. Perrotta S., Nobili B., Ferraro M., et al. Von Hippel — Lindau-dependent polycythemia is endemic on the island of Ischia: identification of a novel cluster. Blood. 2006.15; 107 (2): 514–9. doi: 10.1182/ blood-2005-06-2422

28. Cario H. Childhood polycythemias/erythrocytoses: classification, diagnosis, clinical presentation, and treatment. Ann. Hematol. 2005; 84 (3): 137–45. doi: 10.1007/s00277-004-0985-1

29. Percy M.J., McMullin M.F., Jowitt S.N., et al. Chuvash-type congenital polycythemia in 4 families of Asian and Western European ancestry. Blood. 2003; 102 (3): 1097–9. doi:10.1182/blood-2002-10-3246

30. Lv C., Bai Z., Liu Z., Luo P., Zhang J. Renal cell carcinoma risk is associated with the interactions of APOE, VHL and MTHFR gene polymorphisms. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015; 8 (5): 5781–6. PMID:26191297