Особенности патогенеза и клинического течения врожденной стационарной ночной слепоты при мутации c.283delC в гене NYX

Полная форма Х-сцепленной врожденной стационарной ночной слепоты (ВСНС, CSNB) является редким генетическим заболеванием, вызванным мутацией в гене NYX. ВСНС ассоциирована с мутациями в 17 генах, форма CSNB1A обусловлена мутациями в гене NYX, которые были описаны ранее, но о российском эффекте основателя пока не сообщалось. В данной статье приводится анализ патогенетических механизмов в семье с диагностированной CSNB1A и генетически подтвержденной новой мутацией в гене NYX у четырех членов российской семьи. Два брата (в семье четверо детей) с ВСНС, выявленной в раннем детстве, и высокой близорукостью прошли стандартное офтальмологическое обследование, а также ОКТ, электроретинографию, цветотест по таблицам Рабкина и тесту Фарнсуорта и были направлены на молекулярно-генетическое подтверждение диагноза методом полноэкзомного секвенирования с последующим подтверждением по Сэнгеру обнаруженной мутации у пробанда и родственников пробанда. У членов семьи с клиническими признаками CSNB1A генетически подтверждена мутация сдвига рамки считывания в гене NYX (c  .283delC, p.His95fs, NM_022567.2), которая наследуется в X-сцепленной форме. Это первое описание случая с новой и вероятной мутацией основателя из России, связанной с CSNB1A. Поскольку мРНК гена NYX состоит только из 2696 пар оснований, для лечения этих пациентов можно предусмотреть генную заместительную терапию или редактирование гена на основе CRISPR-технологии или аналогичной ей для коррекции сдвига рамки в позиции His95fs.

CSNB1A, NYX, врожденная стационарная ночная слепота, генная терапия, богатый лейцином домен

1. Zeitz C., Robson A.G., Audo I. Congenital stationary night blindness: an analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms. Prog. Retin. Eye Res. 2015; 45: 58–110. doi: 10.1016/j.preteyeres.2014.09.001

2. Boycott K.M., Sauvé Y., MacDonald I.M. X-Linked Congenital Stationary Night Blindness. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., et al. (Eds). GeneReviews® [Internet]. 2012; Seattle (WA): University of Washington, Seattle.

3. Bech-Hansen N.T., Naylor M.J., Maybaum T.A., et al. Mutations in NYX, encoding the leucine-rich proteoglycan nyctalopin, cause X-linked complete congenital stationary night blindness. Nat. Genet. 2000; 26 (3): 319–23. doi: 10.1038/81619

4. Yip S.P., Li C.C., Yiu W.C., et al. A novel missense mutation in the NYX gene associated with high myopia. Ophthalmic Physiol Opt. 2013; 33 (3): 346–53. doi: 10.1111/opo.12036

5. Pearring J.N., Bojang P. Jr., Shen Y., et al. A role for nyctalopin, a small leucine-rich repeat protein, in localizing the TRP melastatin 1 channel to retinal depolarizing bipolar cell dendrites. J Neurosci. 2011; 31 (27): 10060–66. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1014-11.2011

6. Khan N.W., Kondo M., Hiriyanna K.T., et al. Primate retinal signalling pathways: suppressing ON-pathway activity in monkey with glutamate analogues mimics human CSNB1-NYX genetic night blindness. J. Neurophysiol. 2005; 93 (1): 481–92. doi: 10.1152/jn.00365.2004

7. Gregg R.G., Kamermans M., Klooster J., et al. Nyctalopin expression in retinal bipolar cells restores visual function in a mouse model of complete X-linked congenital stationary night blindness. J. Neurophysiol. 2007; 98 (5): 3023–33. doi: 10.1152/jn.00608.2007

8. McKenna A., Hanna M., Banks E., et al. The Genome Analysis Toolkit: a MapReduce framework for analyzing next-generation DNA sequencing data. Genome Res. 2010; 20 (9): 1297–303. doi: 10.1101/gr.107524.110

9. Engelhardt K.R., Xu Y., Grainger A., et al. Identification of heterozygous single- and multi-exon deletions in IL7R by whole exome sequencing. J. Clin. Immunol. 2017; 37 (1): 42–50. doi: 10.1007/s10875-016-0343-9

10. Ivanova M.E., Trubilin V.N., Atarshchikov D.S., et al. Genetic screening of Russian Usher syndrome patients toward selection for gene therapy. Ophthalmic. Genet. 2018; 39 (6): 706–13. doi: 10.1080/13816810.2018.1532527

11. Löytynoja A., Goldman N. webPRANK: a phylogeny-aware multiple sequence aligner with interactive alignment browser. BMC Bioinformatics. 2010; 11: 579. doi: 10.1186/1471-2105-11-579

12. Marchler-Bauer A., Bo Y., Han L., et al. CDD/SPARCLE: functional classification of proteins via subfamily domain architectures. Nucleic Acids Res. 2017; 45 (D1): D200-D203. doi: 10.1093/nar/gkw1129

13. Kelley L.A., Mezulis S., Yates C.M., et al. The Phyre2 web portal for protein modelling, prediction and analysis. Nat. Protoc. 2015; 10 (6): 845–58. doi: 10.1038/nprot.2015.053

14. Malaichamy S., Sen P., Sachidanandam R., et al. Molecular profiling of complete congenital stationary night blindness: a pilot study on an Indian cohort. Mol. Vis. 2014; 20: 341–51.

15. Leroy B.P., Budde B.S., Wittmer M., et al. A common NYX mutation in Flemish patients with X linked CSNB. Br. J. Ophthalmol. 2009; 93 (5): 692–6. doi: 10.1136/bjo.2008.143727

16. Dai S., Ying M., Wang K., et al. Two novel NYX gene mutations in the chinese families with X-linked congenital stationary night blindness. Sci Rep. 2015; 5: 12679. doi: 10.1038/ srep12679

17. Scalabrino M.L., Boye S.L., Fransen K.M., et al. Intravitreal delivery of a novel AAV vector targets ON bipolar cells and restores visual function in a mouse model of complete congenital stationary night blindness. Hum. Mol. Genet. 2015; 24 (21): 6229–39. doi: 10.1093/ hmg/ddv341

18. Xu C.L., Cho G.Y., Sengillo J.D., et al. Translation of CRISPR genome surgery to the bedside for retinal diseases. Front. Cell Dev. Biol. 2018;6:46. doi: 10.3389/fcell.2018.00046