Роль полиморфного маркера C3435T гена АBСB1 в развитии начальной меланомы хориоидеи

Цель работы — определить ассоциацию полиморфного маркера C3435T гена АBСB1 с риском развития начальной меланомы хориоидеи (НМХ) и изучить частоту распределения генотипов полиморфного гена ABCB1 у пациентов с НМХ. Материал и методы. В дизайне проспективного исследования обследовали 26 ранее не леченных пациентов с НМХ (7 мужчин и 19 женщин) в возрасте от 32 до 80 лет (средний возраст — 59,0 ± 14,3 года). Всем пациентам проводили общеофтальмологические обследования и специальную инструментальную диагностику (ультразвуковое исследование, спектральную оптическую когерентную томографию, ОКТ-ангиографию). Монокулярная форма диагностирована у 25 (96 %) пациентов, бинокулярная форма — у 1 (4 %) пациента (всего 27 глаз). Материалом для исследования служила геномная ДНК, выделенная из лейкоцитов периферической крови пациентов с НМХ. Генотипирование осуществляли методом полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПЦР-ПДРФ). Результаты. Показана статистически значимая ассоциация генотипа СС с риском развития НМХ и значимая связь генотипа ТТ гена ABCB1 с низким риском развития опухоли. Выявлена достоверная ассоциация генотипа СТ маркера C3435T гена АBСB1 с наличием очагов оранжевого пигмента на поверхности опухоли и отягощенным онкологическим семейным анамнезом больных НМХ. Заключение. Выявленные результаты в перспективе можно использовать для разработки современных подходов к прогнозированию течения НМХ, а также для скрининга пациентов.

начальная меланома хориоидеи, молекулярно-генетическое исследование, ген MDR1/АBСB1

1. Бровкина А.Ф. Офтальмоонкология. Руководство для врачей. Москва: Медицина; 2002.

2. Lutz J.M., Cree I.M., Foss A.J. Risk factors for intraocular melanoma and occupational exposure. Br. J. Ophthalmol. 1999; 83 (10): 1190–3. doi: 10.1136/bjo.83.10.1190

3. Амирян А.Г., Саакян С.В. Факторы прогноза увеальной меланомы. Вестник офтальмологии. 2015; 1: 90–4. doi: 10.17116/oftalma2015131190-94

4. Kujala E., Damato B., Coupland S., et al. Staging of ciliary body and choroidal melanomas based on anatomic extent. J. Clin. Oncol. 2013; 31 (22): 2825–31. doi: 10.1200/JCO.2012.45.2771

5. Garcia-Arumi F.C., Peralta I.F., Garcia-Arumi J. Is optical coherence tomography angiography helpful in the differential diagnosis of choroidal nevus versus melanoma? European Journal of Ophthalmology. 2019; 1: 7–1. doi: 10.1177/1120672119851768

6. Саакян С.В., Цыганков А.Ю., Амирян А.Г. и др. Выживаемость при увеальной меланоме: роль молекулярно-генетических факторов. Вестник офтальмологии. 2016; 132 (1): 3–9. doi: 10.17116/engoftalma20161321-1

7. Prescher G., Bornfeld N., Hirche H., et al. Prognostic implications of monosomy 3 in uveal melanoma. Lancet. 1996; 347: 1222–1225. doi: 10.1016/s0140-6736(96)90736-9

8. Нероев В.В., Саакян С.В., Амирян А.Г. и др. Выживаемость больных увеальной меланомой в отдаленные сроки после энуклеации в зависимости от молекулярно-генетических аберраций. Альманах клинической медицины. 2018; 46 (4): 338–46. doi: 10.18786/2072-0505-2018-46-4-338-346

9. Shields C.L., Ganguly A., Bianciotto C.G., et al. Prognosis of uveal melanoma in 500 cases using genetic testing of fine-needle aspiration biopsy specimens. Ophthalmology. 2011; 118: 396–401. doi: 10.1016/j.ophtha.2010.05.023

10. Rishi P., Koundanya V.V., Shields C.L. Using risk factors for detection and prognostication of uveal melanoma. Indian J. Ophthalmol. 2015; 63 (2): 110–6. doi: 10.4103/0301-4738.154373

11. Dogrusöz M., Bagger M., van Duinen S.G., et al. The prognostic value of AJCC staging in uveal melanoma is enhanced by adding chromosome 3 and 8q status. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2017; 58 (2): 833–42. doi: 10.1167/iovs.16-20212

12. Singh A.D., Damato B., Howard P., et al. Uveal melanoma: genetic aspects. Ophthalmol. Clin. North Am. 2005; 18 (1): 85–97. doi: 10.1016/j.ohc.2004.08.004

13. Häusler T., Stang A., Anastassiou G., et al. Loss of heterozygosity of 1p in uveal melanomas with monosomy 3. Int. J. Cancer. 2005; 116 (6): 909–13. doi: 10.1002/ijc.21086

14. Drabarek W., Yavuzyigitoglu S., Obulkasim A., et al. Multimodality analysis improves survival prediction in enucleated uveal melanoma. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2019; 60 (1): 3595–605. doi: 10.1167/iovs.18-24818

15. Саакян С.В., Амирян А.Г., Цыганков А.Ю. и др. Ассоциация гена АBСB1 с риском развития увеальной меланомы. Архив патологии. 2014; 2: 3–7. doi: 10.17116/oftalma2015131190-94

16. Landreville S., Agapova O.A., Kneass Z.T., et al. ABCB1 identifies a subpopulation of uveal melanoma cells with high metastatic propensity. Pigment Cell Melanoma. 2011; 24 (3): 430–7. doi: 10.1111/j.1755-148X.2011.00841.x

17. Smith L.T., Irvine R. Diagnostic significance of orange pigment accumulation over choroidal tumors. Am. J. Ophthalmol. 1973; 76: 212–6.

18. Саакян С.В., Ширина Т.В. Анализ метастазирования и выживаемости больных увеальной меланомой. Опухоли головы и шеи. 2012; (2): 53–6. doi: 10.17650/2222-1468-2012-0-2-53-56

19. Eskelin S., Pyrhönen S., Hahka-Kemppinen M., et al. A prognostic model and staging for metastatic uveal melanoma. Cancer. 2003; 97: 465–75. doi: 10.1002/cncr.11113

20. Белицкий Г.А., Лесовая Е.А., Кирсанов К.И. и др. Вторые первичные опухоли у онкологических больных: лекарственный канцерогенез в онкологии. Успехи молекулярной онкологии. 2016; 3 (3): 44–55. doi: 10.17650/2313-805X-2016-3-3-44–55

21. Sharom F.J. The P-glycoprotein multidrug transporter. Essays Biochem. 2011; 50: 161–78. doi: 10.1042/bse0500161

22. Боброва О.П., Шнайдер Н.А., Сычев Д.А. и др. Значение полиморфизма гена MDR1 для индивидуализации анальгетической терапии в онкологии. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2017; 1: 25–9.

23. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Раменская Г.В. и др. Значение полиморфизма гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р, для индивидуализации фармакотерапии. Клиническая фармакология и терапия. 2005; 14 (1): 92–6.

24. Takane H., Kobayashi D., Hirota T., et al. Haplotype-oriented genetic analysis and functional assessment of promoter variants in the MDR1 (ABCB1) gene. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004; 311 (3): 1179–87. doi: 10.1124/jpet.104.069724

25. Ставровская А.А., Генс Г.П. Новое в изучении множественной лекарственной устойчивости клеток рака молочной железы. Успехи молекулярной онкологии. 2015; 2 (1): 039–051. doi: 10.17650/2313-805X.2015.2.1.039–051

26. Woodahl E.L., Ho R.J. The role of MDR1 genetic polymorphisms in interindividual variability in P-glycoprotein expression and function. 2004; 5 (1): 9–11.

27. Marzolini C., Paus E., Buclin T., et al. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): recent advances and clinical relevance. Clin. Pharmacol. Ther. 2004; 75 (1): 13–33. doi:10.1016/j.clpt.2003.09.012