Клинические проявления семейной экссудативной витреоретинопатии у детей при нарушении нуклеотидной последовательности гена FZD4

Семейная экссудативная витреоретинопатия (СЭВР) — редкое генетически гетерогенное заболевание, имеющее разные типы наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный) и широко варьирующие клинические проявления. До 40 % случаев развития СЭВР связаны с мутациями гена FZD4. 
Цель работы — анализ клинических проявлений СЭВР у детей при нарушении нуклеотидной последовательности гена FZD4. 
Материал и методы. В НМИЦ ГБ им. Гельмгольца и МГНЦ им. академика Н.П. Бочкова совместно обследованы 18 пациентов в возрасте от 3 нед до 17 лет с диагнозом СЭВР. Углубленное офтальмологическое обследование включало детальную офтальмоскопию в условиях медикаментозного мидриаза, ультразвуковое и электрофизиологическое исследование, фотофиксацию изменений глазного дна с помощью RetCam и Fundus Foto. Молекулярно-генетическое обследование проведено методом прямого секвенирования по Сэнгеру. 
Результаты. Нарушение нуклеотидной последовательности гена FZD4 обнаружено у 3 (16,7 %) пациентов из 2 неродственных семей. В одной семье у девочки 12 лет первые симптомы офтальмологической патологии (снижение зрения, косоглазие) выявлены в 3,5 года. Во второй семье манифестация клинической картины мутации гена FZD4 у 2 детей отмечена на первом году жизни (в возрасте 5 и 11 мес). 
Заключение. Клиническая картина у 3 пациентов с выявленными изменениями нуклеотидной последовательности гена FZD4 характеризуется ранней манифестацией и двусторонним асимметричным офтальмоскопическим поражением. Полученные результаты указывают на необходимость тщательной своевременной диагностики СЭВР у детей раннего возраста, междисциплинарного подхода к изучению заболевания, что внесет свой вклад в понимание патогенеза, разработку диагностического и лечебно-реабилитационного алгоритма.

1. Criswick V.G., Schepens C L. Familial exudative vitreoretinopathy. Am. J. Ophthalmol. 1969; 68 (4): 578–94.

2. Pendergast S.D., Trese M.T. Familial exudative vitreoretinopathy: results ofsurgical management. Ophthalmology. 1998; 105: 1015–23.

3. Xia F., Lyu J., Fe, P., et al. Diagnosis of complicated FEVR preoperatively and intra-/post-operatively: characteristics and risk factors for diagnostic timing. BMC Ophthalmol. 2019; 19 (1): 126. doi: 10.1186/s12886-019-1128-8

4. Gitter K.A., Rothschild H., Waltman D.D., Scott B., Azar P. Dominantly inherited peripheralretinal neovascularization. Arch. Ophthalmol. 1978 Sep; 96 (9): 1601–5. doi: 10.1001/archopht.1978.03910060235009

5. Li Y., FuhrmannC., SchwingerE.,Gal A.,LaquaH.The gene for autosomal dominant exudative vitreoretinopathy (Criswick-Schepens) on the long arm of chromosome 11. Am J Ophthalmol. 1992; 113 (6): 712–3. doi: 10.1016/s0002-9394(14)74800-7

6. Toomes C., Bottomley H. M., Scott S., et al. Spectrum and frequency of FZD4 mutations in familial exudative vitreoretinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004; 45 (7): 2083–90. doi: 10.1167/iovs.03-1044

7. Ells A., Guernsey D. L., Wallace K., et al. Severe retinopathy of prematurity associated with FZD4 mutations. Ophthalmic Genetics. 2010; 31 (1): 37–43. doi: 10.3109/13816810903479834

8. Kondo H., OhnoK.,TahiraT., et al. Delineation of the critical interval forthe familial exudative vitreoretinopathy gene by linkage and haplotype analysis. Hum. Genet. 2001; 108 (5): 368–75. doi: 10.1007/s004390100503

9. Muller B., Orth U., Van Nouhuys C.E., et al. Mapping of the autosomal dominant exudative vitreoretinopathy locus (EVR1) by multipoint linkage analysis in four families. Genomics. 1994; 20 (2): 317–9. doi: 10.1006/geno.1994.1176

10. Chen C., Sun L., Li S., et al. The spectrum of genetic mutations in patients with asymptomatic mild familial exudative vitreoretinopathy. Exp. Eye Res. 2020; 192: 107941. doi: 10.1016/j.exer.2020.107941

11. Wang Z., Chen C., Sun L., et al. Symmetry of foldsin FEVR:Agenotype-phenotype correlation study. Exp. Eye Res. 2019; 186: 107720. doi: 10.1016/j.exer.2019.107720

12. Han S., Sun J., Yang L., Qi M. Role of NDP- and FZD4-Related Novel Mutations Identified in Patients with FEVR in Norrin/ -Catenin Signaling Pathway. BioMed Research International. 2020; 2020: 7681926 doi: 10.1155/2020/7681926

13. Gilmour D.F. Familial exudative vitreoretinopathy and related retinopathies. Eye (Lond). 2015; 29 (1): 1–14. doi: 10.1038/eye.2014.70

14. Salvo J., Lyubasyuk V., Xu M., et al. Next-generation sequencing and novel variant determination in a cohort of 92 familial exudative vitreoretinopathy patients.Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2015; 56 (3): 1937–46. doi: 10.1167/iovs.14-16065

15. Rao Feng-Qin, Cai Xue-Bi, Cheng Fei-Fei, et al. Mutations in LRP5 , FZD4 , TSPAN12 , NDP, ZNF408, or KIF11 genes account for 38.7% of Chinese patients with familial exudative vitreoretinopathy. Invest. Opthalmol. Vis.Sci. 2017. 58 (5): 2623–9. 10.1167/iovs.16-21324

16. HiroyukiK, Eiichi U., Shunji K., Koichiro H. Risk allele of the FZD4 gene forfamilial exudative vitreoretinopathy. Ophthalmic Genetics. 2018; 39 (3): 405–6. doi: 10.1080/13816810.2017.1401090

17. Wang X., Feng Y., Li J., et al. Retinal diseases caused by mutations in genes not specifically associated with the clinical diagnosis. PLoS One. 2016; 11 (10): e0165405. doi: 10.1371/journal.pone.0165405

18. Wang Y., Rattner A., Zhou Y., et al. Norrin/frizzled 4 signaling in retinal vascular development and blood brain barrier plasticity. Cell. 2012; 151 (6): 1332–44. doi: 10.1016/j.cell.2012.10.042

19. Xu Q., Wang Y., Dabdoub A., et al. Vascular development in the retina and inner ear: control by Norrin and frizzled-4, a high-affinity ligand-receptor pair. Cell. 2004; 116 (6): 883–95. doi: 10.1016/s0092-8674(04)00216-8

20. Qin M., Hayashi H., Oshima K., et al. Complexity of the genotype-phenotype correlation in familial exudative vitreoretinopathywith mutationsin the LRP5 and/ or FZD4 genes. Hum Mutat. 2005; 26 (2): 104–12. doi: 10.1002/humu.20191

21. Ranchod T.M., Ho L.Y., Drenser K.A., et al. Clinical presentation of familial exudative vitreoretinopathy. Ophthalmology. 2011; 118 (10): 2070–5. doi: 10.1016/j.ophtha.2011.06.020

22. Toomes C., Bottomley H. M., Scott S., et al. Spectrum and frequency of FZD4 mutations in familial exudative vitreoretinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004; 45 (7): 2083–90. doi: 10.1167/iovs.03-1044

23. Nallathambi J., Shukla D.,Rajendran A., et al.Identification of novel FZD4 mutations in Indian patients with familial exudative vitreoretinopathy. Mol. Vis. 2006; 12: 1086–92.

24. Niehrs C., Acebron S. P. Mitotic and mitogenic Wnt signalling. EMBO J. 2012; 31 (12): 2705–13. doi: 10.1038/emboj.2012.124

25. Nishimura M., Yamana T., Sugino M., et al. Falciform retinal fold as sign of familial exudative vitreoretinopathy. Jpn. J. Ophthalmol. 1983; 27 (1): 40–53. Jpn J Ophthalmol. 1983; 27 (1): 40–53.

26. van Nouhuys C.E. Dominant exudative vitreoretinopathy and other vascular developmental disorders of the peripheralretina. Doc. Ophthalmol. 1982; 54 (1–4): 1–414. doi: 10.1007/BF00183127

27. Nishina S., Suzuki Y., Yokoi T., et al. Clinical features of congenital retinal folds. American journal of ophthalmology. 2012; 153 (1): 81–7. doi: 10.1016/j.ajo.2011.06.002