Ассоциация клинико-морфологических и молекулярно-генетических (мутации в онкогенах GNAQ и GNA11 и полиморфизм гена АBСB1) факторов у больных меланомой радужки

Цель работы — анализ частоты мутаций в генах GNAQ/GNA11 в циркулирующей опухолевой ДНК и ткани опухоли, а также частоты генотипов полиморфного маркера С3435Т гена ABCB1 у пациентов с меланомой радужки. Материал и методы. В исследование включено 139 пациентов с увеальной меланомой (УМ), обследованных в 2011–2023 гг. В опытную группу вошли 46 пациентов с меланомой радужки (n = 20, группа I) и распространением в цилиарное тело (n = 26, группа II), которым проведено молекулярно-генетическое исследование. Группу III (сравнения) составили 30 пациентов с УМ, обследованных в 2012 г. Диагноз УМ был морфологически верифицирован во всех случаях. Результаты. В группе I не выявлены мутации в генах GNAQ/GNA11. В группе II одна гетерозиготная мутация в генах GNAQ/GNA11 выявлена у 2 (7,7 %) пациентов. Значимых ассоциаций с клиническими и патоморфологическими признаками не выявлено (p > 0,1). В группе сравнения III у 27 (90 %) пациентов выявлены мутации в генах GNAQ/GNA11. Сравнение частоты гетерозиготной мутации в генах GNAQ/GNA11 показало достоверные отличия между опытными группами и группой сравнения (F = 0,0000001, χ² = 56,45). Генотип СС полиморфного маркера C3435T гена ABCB1 в группе I встречался в 90 % (F = 0,026418, χ² = 5,36, значимо чаще, чем в группе III), в группе II — в 92,3 % (F = 0,006183, χ² = 7,75, что значимо чаще, чем в группе III), в группе III — в 60 %. Генотип ТТ ни в одной группе не выявлен. Заключение. Показано, что частота мутаций в генах GNAQ и GNA11 и частота генотипа СТ полиморфного маркера C3435T гена ABCB1 при меланомах радужки значимо ниже, чем при меланоме хориоидеи, что свидетельствует об относительно благоприятном течении опухолевого процесса.

1. Jager MJ, Shields CL, Cebulla CM, et al. Uveal melanoma. Nature Reviews Disease Primers. 2020 Apr 9; 6 (1): 24. doi:10.1038/s41572-020-0158-0

2. Smit KN, Jager MJ, de Klein A, Kili E. Uveal melanoma: towards a molecular understanding. Prog Retin Eye Res. 2020;75:100800, doi: 10.1016/j.preteyeres.2019.100800

3. Amaro A, Gangemi R, Piaggio F, et al. The biology of uveal melanoma. Cancer Metastasis Rev. 2017; 36 (1): 109–40. doi: 10.1007/s10555-017-9663-3

4. Maheshwari A, Finger PT. Cancers of the eye. Cancer Metastasis Rev. 2018; 37: 677–90. doi: 10.1007/s10555-018-9762-9

5. Oxenreiter MM, Lane AM, Jain P, Kim IK, Gragoudas ES. Conservative management of suspicious melanocytic lesions of the iris. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2019; 257: 1319–24. doi: 10.1007/s00417-019-04296-0

6. Singh M, Durairaj P, Yeung J. Uveal Melanoma: A review of the literature. Oncol Ther. 2018; 6 (1): 87–104. doi: 10.1007/s40487-018-0056-8

7. Jamison A, Bhatti LA, Sobti MM, et al. Uveal melanoma-associated survival in Scotland. Eye (London). 2019; 33: 1699–706. doi: 10.1038/s41433-019-0622-9

8. Kalirai H, Thornton S, Tsygankov AI, et al. Genetics of uveal melanoma. Intraocular Tumors. 2019; 81–91. doi 10.1007/978-981-15-0395-57

9. Van Poppelen NM, Vaarwater J, Mudhar H.S, et al. Genetic background of iris melanomas and iris melanocytic tumors of uncertain malignant potential. Ophthalmology. 2018; 125: 904–12. doi: 10.1016/j.ophtha.2017.12.022

10. Саакян С.В., Амирян А.Г., Цыганков А.Ю., Логинов В.И., Бурденный А.М. Мутации в онкогенах GNAQ и GNA11 у больных увеальной меланомой. Молекулярная медицина. 2014; 2: 34–7

11. Nayman T, Bostan C, Logan P, Burnier MN Jr. Uveal melanoma risk factors: a systematic review of meta-analyses. Curr Eye Res. 2017; 42 (8): 1085–93. doi: 10.1080/02713683.2017.1297997

12. Staby KM, Gravdal K, Mork SJ, et al. Prognostic impact of chromosomal aberrations and GNAQ, GNA11 and BAP1 mutations in uveal melanoma. Acta Ophthalmol. 2018; 96: 31–8. doi: 10.1111/aos.13452

13. Scholz SL, Moller I, Reis H, et al. Frequent GNAQ, GNA11, and EIF1AX Mutations in Iris Melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017; 58: 3464–70. doi: 10.1167/iovs.17-21838

14. Helgadottir H, Höiom V. The genetics of uveal melanoma: current insights. Appl Clin Genet. 2016; 9: 147–55. doi: 10.2147/TACG.S69210

15. Feng X, Arang N, Rigiraccioloet DC, al. A platform of synthetic lethal gene interaction networks reveals that the GNAQ uveal melanoma oncogene controls the Hippo pathway through FAK. Cancer Cell. 2019; 35: 457–72. doi: 10.1016/j.ccell.2019.01.009

16. Van Raamsdonk CD, Griewank KG, Crosby MB, et al. Mutations in GNA11 in uveal melanoma. N Engl J Med. 2010; 363: 2191–9. doi: 10.1056/NEJMoa1000584

17. Griewank KG, van de Nes J, Schilling B, et al. Genetic and clinico-pathologic analysis of metastatic uveal melanoma. Mod Pathol. 2014; 27: 175–83. doi: 10.1038/modpathol.2013.138

18. Саакян С.В., Амирян А.Г., Цыганков А.Ю. и др. Ассоциация гена АBСB1 с риском развития увеальной меланомы. Архив патологии. 2014; 76 (2): 3–7.

19. Нероев В.В., Саакян С.В., Амирян А.Г. и др. Выживаемость больных увеальной меланомой в отдаленные сроки после энуклеации в зависимости от молекулярно-генетических аберраций. Альманах клинической медицины. 2018; 46 (4): 338–46. doi: 10.18786/2072-0505-2018-46-4-338-346

20. Саакян С.В., Цыганков А.Ю., Мякошина Е.Б. и др. Ассоциация клинико-инструментальных и молекулярно-генетических предикторов с риском развития и опухолевой прогрессии меланоцитарных внутриглазных новообразований. Российский офтальмологический журнал. 2020; 13 (4): 24–32. doi:10.21516/2072-0076-2020-13-4-24-32

21. Singh M, Durairaj P, Yeung J. Uveal Melanoma: A review of the literature. Oncol Ther. 2018; 6 (1): 87–104. doi: 10.1007/s40487-018-0056-8

22. Damato BE, Heimann H, Kalirai H, Coupland SE. Age, survival predictors, and metastatic death in patients with choroidal melanoma: tentative evidence of a therapeutic effect on survival. JAMA Ophthalmol. 2014; 132 (5): 605–13. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2014.77

23. Shields CL, Di Nicola M, Bekerman VP, et al. Iris melanoma outcomes based on the American Joint Committee on Cancer classification (eighth edition) in 432 patients. Ophthalmology. 2018; 125 (6): 913–23. doi: 10.1016/j.ophtha.2017.11.040

24. Onken MD, Worley LA, Long MD, et al. Oncogenic mutations in GNAQ occur early in uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008; 49 (12): 5230–4. doi: 10.1167/iovs.08-2145

25. Landreville S, Agapova OA, Kneass ZT, Salesse C, Harbour JW. ABCB1 identifies a subpopulation of uveal melanoma cells with high metastatic propensity. Pigment Cell Melanoma Res. 2011; 24 (3): 430–7. doi:10.1111/j.1755-148X.2011.00841.x