Особенности эпидемиологии, клиники и патогенеза ахроматопсии в российской популяции

Ахроматопсия (ACHM) является редким аутосомно-рецессивным заболеванием, мутационный спектр которого хорошо описан в других популяциях, однако данных о распространенности и особенностях ACHM в российской популяции недостаточно. Цель работы — клинически и генетически описать российскую когорту ACНM пациентов для потенциального применения таргетных подходов к лечению, в том числе генной терапии. Материал и методы. Из 18 пациентов с клиническими проявлениями ACHM отобраны 10 пациентов (6 неродственных и 4 родственных) в возрасте 12,3 ± 5,8 года. Всем пациентам проведено стандартное офтальмологическое обследование: визометрия, периметрия, биомикроскопия, офтальмоскопия, а также оптическая когерентная томография, электроретинография и цветотест на различение цветовых оттенков для клинической характеристики ACHM. Молекулярно-генетическое подтверждение клинического диагноза выполнено методом высокопроизводительного параллельного секвенирования ДНК. Проведен in silico анализ патогенетических путей развития клинической картины у 10 пациентов с подтвержденной ACHM. Результаты. У обследованных российских больных выявлены ранее описанные в мире мутации в генах СNGA3 и СNGB3. Наиболее частой мутацией была однонуклеотидная делеция со сдвигом рамки считывания в 10-м экзоне гена CNGB3; за ней по частоте следовала миссенс-мутация в 8-м экзоне гена CNGA3. У одного пациента были мутации в генах CNGA3 и CNGB3. Анализ сегрегации подтверждает аутосомно-рецессивный характер наследования заболевания. Мутации в гене CNGB3 по наблюдениям приводили к более серьезным клиническим проявлениям, чем мутации в CNGA3. Заключение. Анализ российской когорты ACHM показывает, что мутации в генах CNGA3 и CNGB3 являются основной причиной развития заболевания. Получено полное молекулярно-генетическое подтверждение клинического диагноза, необходимое для назначения больным таргетного лечения, в том числе генной терапии.

ахроматопсия, ACHM, ген CNGA3, CNGB3, российская когорта

1. Hirji N., Aboshiha J., Georgiou M., Bainbridge J., Michaelides M. Achromatopsia: clinical features, molecular genetics, animal models and therapeutic options. Ophthalmic Genet. 2018; 39 (2 Apr.): 149–57. doi: 10.1080/13816810.2017.1418389

2. Biel M., Michalakis S. Function and dysfunction of CNG channels: insights from channelopathies and mouse models. Mol. Neurobiol. 2007; 35 (3 Jun.): 266–77.

3. Remmer M.H., Rastogi N., Ranka M.P., Ceisler E.J. Achromatopsia: a review. Curr. Opin. Ophthalmol. 2015; 26 (5 Jul.): 333–40. DOI: 10.1097/ICU.0000000000000189

4. Ansar M., Santos-Cortez R.L., Saqib M.A., et al. Mutation of ATF6 causes autosomal recessive achromatopsia. Hum. Genet. 2015; 134 (9 Sep.): 941–50. doi: 10.1007/s00439-015-1571-4

5. Kohl S., Zobor D., Chiang W.C., et al. Mutations in the unfolded protein response regulator ATF6 cause the cone dysfunction disorder achromatopsia. Nat. Genet. 2015; 47 (7 Jul.): 757–65. doi: 10.1038/ng.3319

6. Morton N.E., Lew R., Hussels I.E., Little G.F. Pingelap and Mokil Atolls: historical genetics. Am. J. Hum. Genet. 1972; 24 (3 May): 277–89. PMID 4537352

7. Winick J.D., Blundell M.L., Galke B.L., et al. Homozygosity mapping of the Achromatopsia locus in the Pingelapese. Am. J. Hum. Genet. 1999; 64 (6 Jun.): 1679–85. doi: 10.1086/302423

8. Norn M. Prevalence of congenital colour blindness among Inuit in East Greenland. Acta Ophthalmol. Scand. 1997; 75 (2 Apr.): 206–9. PMID 9197574

9. Thiadens A.A., Slingerland N.W., Roosing S., et al. Genetic etiology and clinical consequences of complete and incomplete achromatopsia. Ophthalmology. 2009; 116 (10 Oct.): e 1984-9. doi: 10.1016/j.ophtha.2009.03.053

10. Kohl S., Varsanyi B., Antunes G.A., et al. CNGB3 mutations account for 50% of all cases with autosomal recessive achromatopsia. Eur. J. Hum. Genet. 2005; 13 (3 Mar.): 302–8. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201269

11. Zelinger L., Cideciyan A.V., Kohl S., et al. Genetics and disease expression in the CNGA3 form of achromatopsia: steps on the path to gene therapy. Ophthalmology. 2015; 122 (5 May): 997–1007. doi: 10.1016/j.ophtha.2014.11.025

12. Grau T., Artemyev N.O., Rosenberg T., et al. Decreased catalytic activity and altered activation properties of PDE6C mutants associated with autosomal recessive achromatopsia. Hum. Mol. Genet. 2011; 20 (4): 719–30. doi: 10.1093/hmg/ddq517

13. Kohl S., Jägle H., Wissinger B., Zobor D. Achromatopsia. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., et al., eds. GeneReviews. [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2019. 2004 Jun 24 [updated 2018 Sep 20]. PMID 20301591

14. Wiszniewski W., Lewis R.A., Lupski J.R. Achromatopsia: the CNGB3 p.T383fsX mutation results from a founder effect and is responsible for the visual phenotype in the original report of uniparental disomy 14. Hum. Genet. 2007; 121 (3–4 May): 433–9. doi: 10.1007/s00439-006-0314-y

15. Eksandh L., Kohl S., Wissinger B. Clinical features of achromatopsia in Swedish patients with defined genotypes. Ophthalmic Genet. 2002; 23 (2 Jun.): 109–20. PMID 12187429

16. Varsányi B., Wissinger B., Kohl S., Koeppen K., Farkas A. Clinical and genetic features of Hungarian achromatopsia patients. Mol. Vis. 2005; 11 (17 Nov.): 996–1001. PMID 16319819

17. Liang X., Dong F., Li H., et al. Novel CNGA3 mutations in Chinese patients with achromatopsia. Br. J. Ophthalmol. 2015; 99 (4 Apr.): 571–6. doi: 10.1136/bjophthalmol-2014-305432

18. Wawrocka A., Kohl S., Baumann B., et al. Five novel CNGB3 gene mutations in Polish patients with achromatopsia. Mol. Vis. 2014; 20 (23 Dec.): 1732–9. PMID 25558176

19. Mayer A.K., Van Cauwenbergh C., Rother C., et al. ACHM Study Group. CNGB3 mutation spectrum including copy number variations in 552 achromatopsia patients. Hum. Mutat. 2017; 38 (11 Nov.): 1579–91. doi: 10.1002/humu.23311

20. Ouechtati F., Merdassi A., Bouyacoub Y., et al. Clinical and genetic investigation of a large Tunisian family with complete achromatopsia: identification of a new nonsense mutation in GNAT2 gene. J. Hum. Genet. 2011; 56 (1): 22–8. doi: 10.1038/jhg.2010.128

21. Michalakis S., Schön C., Becirovic E., Biel M. Gene therapy for achromatopsia. J. Gene Med. 2017; 19 (3 Mar.). doi: 10.1002/jgm.2944

22. Zolnikova I.V., Strelnikov V.V., Skvortsova N.A., et al. Stargardt disease-associated mutation spectrum of a Russian Federation cohort. Eur. J. Med. Genet. 2017; 60 (2 Feb.): 140–7. doi: 10.1016/j.ejmg.2016.12.002

23. Шамшинова А.М., Зольникова И.В. Дисфункции и дистрофии колбочковой системы сетчатки. В кн.: Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва. Москва: Медицина; 2001: 173–208.

24. Шамшинова А.М., Зольникова И.В. Молекулярная генетика наследственных дисфункций палочковой и колбочковой систем. Медицинская генетика. 2004; 5: 202–9.

25. Landrum M.J., Lee J.M., Benson M., et al. ClinVar: public archive of interpretations of clinically relevant variants. Nucleic Acids Res. 2016; 44 (D1): D862–8. doi: 10.1093/nar/gkv1222

26. Adzhubei I.A., Schmidt S., Peshkin L., et al. A method and server for predicting damaging missense mutations. Nat. Methods. 2010; 7 (4 Apr.): 248–9. doi: 10.1038/nmeth0410-248

27. Kumar P., Henikoff S., Ng P.C. Predicting the effects of coding nonsynonymous variants on protein function using the SIFT algorithm. Nat. Protoc. 2009; 4 (7): 1073–81. doi: 10.1038/nprot.2009.86

28. Richards S., Aziz N., Bale S., et al. ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med. 2015; 17 (5 May): 405–24. doi: 10.1038/gim.2015.30

29. Li S., Huang L., Xiao X., et al. Identification of CNGA3 mutations in 46 families: common cause of achromatopsia and cone-rod dystrophies in Chinese patients. JAMA Ophthalmol. 2014; 132 (9 Sep.): 1076–83. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2014.1032

30. Khan N.W., Wissinger B., Kohl S., Sieving P.A. CNGB3 achromatopsia with progressive loss of residual cone function and impaired rod-mediated function. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007; 48 (8 Aug.): 3864–71. doi: 10.1167/iovs.06-1521

31. Zobor D., Werner A., Stanzial F., et al. RD-CURE Consortium. The Clinical phenotype of CNGA3-related achromatopsia: pretreatment characterization in preparation of a gene replacement therapy trial. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2017; 58 (2): 821–32. doi: 10.1167/iovs.16-20427

32. Koeppen K., Reuter P., Ladewig T., et al. Dissecting the pathogenic mechanisms of mutations in the pore region of the human cone photoreceptor cyclic nucleotide-gated channel. Hum. Mutat. 2010; 31 (7 Jul.): 830–9. doi: 10.1002/humu.21283

33. Wissinger B., Gamer D., Jägle H., et al. CNGA3 mutations in hereditary cone photoreceptor disorders. Am. J. Hum. Genet. 2001; 69 (4 Oct.): 722–37. doi: 10.1086/323613

34. Johnson S., Michaelides M., Aligianis I.A., et al. Achromatopsia caused by novel mutations in both CNGA3 and CNGB3. J. Med. Genet. 2004; 41 (2 Feb.): e20.

35. Chen X.T., Huang H., Chen Y.H., et al. Achromatopsia caused by novel missense mutations in the CNGA3 gene. Int. J. Ophthalmol. 2015; 8 (5): 910–5. doi: 10.3980/j.issn.2222-3959.2015.05.10

36. Hassall M.M., Barnard A.R., MacLaren R.E. Gene therapy for color blindness. Yale J. Biol. Med. 2017; 90 (4): 543–51.

37. Kubo S., Takagi-Kimura M., Tagawa M., Kasahara N. Dual-vector prodrug activator gene therapy using retroviral replicating vectors. Cancer Gene Ther. 2019; 26 (5–6 May): 128–35. doi: 10.1038/s41417-018-0051-0