Preview

Российский офтальмологический журнал

Расширенный поиск

Особенности эпидемиологии, клиники и патогенеза ахроматопсии в российской популяции

https://doi.org/10.21516/2072-0076-2020-13-1-12-22

Полный текст:

Аннотация

Ахроматопсия (ACHM) является редким аутосомно-рецессивным заболеванием, мутационный спектр которого хорошо описан в других популяциях, однако данных о распространенности и особенностях ACHM в российской популяции недостаточно. Цель работы — клинически и генетически описать российскую когорту ACНM пациентов для потенциального применения таргетных подходов к лечению, в том числе генной терапии. Материал и методы. Из 18 пациентов с клиническими проявлениями ACHM отобраны 10 пациентов (6 неродственных и 4 родственных) в возрасте 12,3 ± 5,8 года. Всем пациентам проведено стандартное офтальмологическое обследование: визометрия, периметрия, биомикроскопия, офтальмоскопия, а также оптическая когерентная томография, электроретинография и цветотест на различение цветовых оттенков для клинической характеристики ACHM. Молекулярно-генетическое подтверждение клинического диагноза выполнено методом высокопроизводительного параллельного секвенирования ДНК. Проведен in silico анализ патогенетических путей развития клинической картины у 10 пациентов с подтвержденной ACHM. Результаты. У обследованных российских больных выявлены ранее описанные в мире мутации в генах СNGA3 и СNGB3. Наиболее частой мутацией была однонуклеотидная делеция со сдвигом рамки считывания в 10-м экзоне гена CNGB3; за ней по частоте следовала миссенс-мутация в 8-м экзоне гена CNGA3. У одного пациента были мутации в генах CNGA3 и CNGB3. Анализ сегрегации подтверждает аутосомно-рецессивный характер наследования заболевания. Мутации в гене CNGB3 по наблюдениям приводили к более серьезным клиническим проявлениям, чем мутации в CNGA3. Заключение. Анализ российской когорты ACHM показывает, что мутации в генах CNGA3 и CNGB3 являются основной причиной развития заболевания. Получено полное молекулярно-генетическое подтверждение клинического диагноза, необходимое для назначения больным таргетного лечения, в том числе генной терапии.

Об авторах

М. Е. Иванова
НКЦ «Офтальмик»
Россия

Марианна Евгеньевна Иванова - канд. мед. наук, руководитель

Ленинградский проспект, д. 47/33, Москва, 125167



И. В. Зольникова
ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России
Россия

Инна Владимировна Зольникова - д-р мед. наук, старший научный сотрудник

Садовая-Черногрязская ул., д. 14/19, Москва, 105062



И. Е. Хаценко
ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница» ДЗМ
Россия

Игорь Евгеньевич Хаценко - канд. мед. наук, врачофтальмолог

4-й Добрынинский пер., д. 1/9, к. 1а, Москва, 119049



В. В. Стрельников
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия

Владимир Викторович Стрельников - д-р биол. наук, заведующий лабораторией эпигенетики

ул. Москворечье, д. 1, Москва, 115478



Ф. А. Коновалов
Лаборатория клинической биоинформатики
Россия

Федор Андреевич Коновалов - канд. биол. наук, руководитель

ул. Маршала Катукова, д. 21, к. 1, Москва, 123181



Е. Р. Лозиер
Лаборатория клинической биоинформатики
Россия

Екатерина Робертовна Лозиер - канд. мед. наук, клинический биоинформатик

ул. Маршала Катукова, д. 21, к. 1, Москва, 123181



М. А. Амплеева
ФГУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровья» Минздрава России
Россия

Мария Алексеевна Амплеева - клинический биоинформатик

ул. Погодинская, д. 10, стр. 1, Москва, 119121



А. В. Антонец
ООО «Геномед»
Россия

Анна Валерьевна Антонец - канд. мед. наук, врач-генетик генетической лаборатории

Подольское шоссе, д. 8, к. 5, Москва, 115093



И. В. Канивец
ООО «Геномед»
Россия

Илья Вячеславович Канивец - канд. мед. наук, врач-генетик генетической лаборатории

Подольское шоссе, д. 8, к. 5, Москва, 115093



К. В. Горгишели
ООО «Геномед»
Россия

Кетеван Важаевна Горгишели - врач-генетик генетической лаборатории

Подольское шоссе, д. 8, к. 5, Москва, 115093



Д. С. Атарщиков
ГБУ «Центральная клиническая больница при Управлении делами Президента РФ»
Россия

Дмитрий Сергеевич Атарщиков - канд. мед. наук, врач-офтальмолог

ул. Маршала Тимошенко, д. 15, 121359



Д. В. Пьянков
ООО «Геномед»
Россия

Денис Валерьевич Пьянков - канд. мед. наук, заведующий генетической лабораторией

Подольское шоссе, д. 8, к. 5, Москва, 115093



С. А. Коростелев
ООО «Геномед»
Россия

Сергей Анатольевич Коростелев - д-р мед. наук, научный руководитель генетической лабораторией

Подольское шоссе, д. 8, к. 5, Москва, 115093



Е. Б. Кузнецова
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Россия

Екатерина Борисовна Кузнецова - канд. биол. наук, научный сотрудник лаборатории медицинской генетики

ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, Москва, 119048



Д. Бар
Institute of Integrative Omics and Applied Biotechnology (IIOAB)
Индия

Дебмала Бар - д-р биол. наук, руководитель

560032 Nonakuri, Purba Medinipur, West Bengal, 721172



Л. М. Балашова
Некоммерческое партнерство «Международный научно-практический центр пролиферации тканей»
Россия

Лариса Маратовна Балашова - д-р мед. наук, профессор, руководитель

ул. Пречистенка, д. 29/14, Москва, 119034



Ж. М. Салмаси
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Россия

Жеан Мустафаевич Салмаси - д-р мед. наук, профессор

ул. Островитянова, д. 1, Москва, 117513



Список литературы

1. Hirji N., Aboshiha J., Georgiou M., Bainbridge J., Michaelides M. Achromatopsia: clinical features, molecular genetics, animal models and therapeutic options. Ophthalmic Genet. 2018; 39 (2 Apr.): 149–57. doi: 10.1080/13816810.2017.1418389

2. Biel M., Michalakis S. Function and dysfunction of CNG channels: insights from channelopathies and mouse models. Mol. Neurobiol. 2007; 35 (3 Jun.): 266–77.

3. Remmer M.H., Rastogi N., Ranka M.P., Ceisler E.J. Achromatopsia: a review. Curr. Opin. Ophthalmol. 2015; 26 (5 Jul.): 333–40. DOI: 10.1097/ICU.0000000000000189

4. Ansar M., Santos-Cortez R.L., Saqib M.A., et al. Mutation of ATF6 causes autosomal recessive achromatopsia. Hum. Genet. 2015; 134 (9 Sep.): 941–50. doi: 10.1007/s00439-015-1571-4

5. Kohl S., Zobor D., Chiang W.C., et al. Mutations in the unfolded protein response regulator ATF6 cause the cone dysfunction disorder achromatopsia. Nat. Genet. 2015; 47 (7 Jul.): 757–65. doi: 10.1038/ng.3319

6. Morton N.E., Lew R., Hussels I.E., Little G.F. Pingelap and Mokil Atolls: historical genetics. Am. J. Hum. Genet. 1972; 24 (3 May): 277–89. PMID 4537352

7. Winick J.D., Blundell M.L., Galke B.L., et al. Homozygosity mapping of the Achromatopsia locus in the Pingelapese. Am. J. Hum. Genet. 1999; 64 (6 Jun.): 1679–85. doi: 10.1086/302423

8. Norn M. Prevalence of congenital colour blindness among Inuit in East Greenland. Acta Ophthalmol. Scand. 1997; 75 (2 Apr.): 206–9. PMID 9197574

9. Thiadens A.A., Slingerland N.W., Roosing S., et al. Genetic etiology and clinical consequences of complete and incomplete achromatopsia. Ophthalmology. 2009; 116 (10 Oct.): e 1984-9. doi: 10.1016/j.ophtha.2009.03.053

10. Kohl S., Varsanyi B., Antunes G.A., et al. CNGB3 mutations account for 50% of all cases with autosomal recessive achromatopsia. Eur. J. Hum. Genet. 2005; 13 (3 Mar.): 302–8. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201269

11. Zelinger L., Cideciyan A.V., Kohl S., et al. Genetics and disease expression in the CNGA3 form of achromatopsia: steps on the path to gene therapy. Ophthalmology. 2015; 122 (5 May): 997–1007. doi: 10.1016/j.ophtha.2014.11.025

12. Grau T., Artemyev N.O., Rosenberg T., et al. Decreased catalytic activity and altered activation properties of PDE6C mutants associated with autosomal recessive achromatopsia. Hum. Mol. Genet. 2011; 20 (4): 719–30. doi: 10.1093/hmg/ddq517

13. Kohl S., Jägle H., Wissinger B., Zobor D. Achromatopsia. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., et al., eds. GeneReviews. [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2019. 2004 Jun 24 [updated 2018 Sep 20]. PMID 20301591

14. Wiszniewski W., Lewis R.A., Lupski J.R. Achromatopsia: the CNGB3 p.T383fsX mutation results from a founder effect and is responsible for the visual phenotype in the original report of uniparental disomy 14. Hum. Genet. 2007; 121 (3–4 May): 433–9. doi: 10.1007/s00439-006-0314-y

15. Eksandh L., Kohl S., Wissinger B. Clinical features of achromatopsia in Swedish patients with defined genotypes. Ophthalmic Genet. 2002; 23 (2 Jun.): 109–20. PMID 12187429

16. Varsányi B., Wissinger B., Kohl S., Koeppen K., Farkas A. Clinical and genetic features of Hungarian achromatopsia patients. Mol. Vis. 2005; 11 (17 Nov.): 996–1001. PMID 16319819

17. Liang X., Dong F., Li H., et al. Novel CNGA3 mutations in Chinese patients with achromatopsia. Br. J. Ophthalmol. 2015; 99 (4 Apr.): 571–6. doi: 10.1136/bjophthalmol-2014-305432

18. Wawrocka A., Kohl S., Baumann B., et al. Five novel CNGB3 gene mutations in Polish patients with achromatopsia. Mol. Vis. 2014; 20 (23 Dec.): 1732–9. PMID 25558176

19. Mayer A.K., Van Cauwenbergh C., Rother C., et al. ACHM Study Group. CNGB3 mutation spectrum including copy number variations in 552 achromatopsia patients. Hum. Mutat. 2017; 38 (11 Nov.): 1579–91. doi: 10.1002/humu.23311

20. Ouechtati F., Merdassi A., Bouyacoub Y., et al. Clinical and genetic investigation of a large Tunisian family with complete achromatopsia: identification of a new nonsense mutation in GNAT2 gene. J. Hum. Genet. 2011; 56 (1): 22–8. doi: 10.1038/jhg.2010.128

21. Michalakis S., Schön C., Becirovic E., Biel M. Gene therapy for achromatopsia. J. Gene Med. 2017; 19 (3 Mar.). doi: 10.1002/jgm.2944

22. Zolnikova I.V., Strelnikov V.V., Skvortsova N.A., et al. Stargardt disease-associated mutation spectrum of a Russian Federation cohort. Eur. J. Med. Genet. 2017; 60 (2 Feb.): 140–7. doi: 10.1016/j.ejmg.2016.12.002

23. Шамшинова А.М., Зольникова И.В. Дисфункции и дистрофии колбочковой системы сетчатки. В кн.: Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва. Москва: Медицина; 2001: 173–208.

24. Шамшинова А.М., Зольникова И.В. Молекулярная генетика наследственных дисфункций палочковой и колбочковой систем. Медицинская генетика. 2004; 5: 202–9.

25. Landrum M.J., Lee J.M., Benson M., et al. ClinVar: public archive of interpretations of clinically relevant variants. Nucleic Acids Res. 2016; 44 (D1): D862–8. doi: 10.1093/nar/gkv1222

26. Adzhubei I.A., Schmidt S., Peshkin L., et al. A method and server for predicting damaging missense mutations. Nat. Methods. 2010; 7 (4 Apr.): 248–9. doi: 10.1038/nmeth0410-248

27. Kumar P., Henikoff S., Ng P.C. Predicting the effects of coding nonsynonymous variants on protein function using the SIFT algorithm. Nat. Protoc. 2009; 4 (7): 1073–81. doi: 10.1038/nprot.2009.86

28. Richards S., Aziz N., Bale S., et al. ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med. 2015; 17 (5 May): 405–24. doi: 10.1038/gim.2015.30

29. Li S., Huang L., Xiao X., et al. Identification of CNGA3 mutations in 46 families: common cause of achromatopsia and cone-rod dystrophies in Chinese patients. JAMA Ophthalmol. 2014; 132 (9 Sep.): 1076–83. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2014.1032

30. Khan N.W., Wissinger B., Kohl S., Sieving P.A. CNGB3 achromatopsia with progressive loss of residual cone function and impaired rod-mediated function. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007; 48 (8 Aug.): 3864–71. doi: 10.1167/iovs.06-1521

31. Zobor D., Werner A., Stanzial F., et al. RD-CURE Consortium. The Clinical phenotype of CNGA3-related achromatopsia: pretreatment characterization in preparation of a gene replacement therapy trial. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2017; 58 (2): 821–32. doi: 10.1167/iovs.16-20427

32. Koeppen K., Reuter P., Ladewig T., et al. Dissecting the pathogenic mechanisms of mutations in the pore region of the human cone photoreceptor cyclic nucleotide-gated channel. Hum. Mutat. 2010; 31 (7 Jul.): 830–9. doi: 10.1002/humu.21283

33. Wissinger B., Gamer D., Jägle H., et al. CNGA3 mutations in hereditary cone photoreceptor disorders. Am. J. Hum. Genet. 2001; 69 (4 Oct.): 722–37. doi: 10.1086/323613

34. Johnson S., Michaelides M., Aligianis I.A., et al. Achromatopsia caused by novel mutations in both CNGA3 and CNGB3. J. Med. Genet. 2004; 41 (2 Feb.): e20.

35. Chen X.T., Huang H., Chen Y.H., et al. Achromatopsia caused by novel missense mutations in the CNGA3 gene. Int. J. Ophthalmol. 2015; 8 (5): 910–5. doi: 10.3980/j.issn.2222-3959.2015.05.10

36. Hassall M.M., Barnard A.R., MacLaren R.E. Gene therapy for color blindness. Yale J. Biol. Med. 2017; 90 (4): 543–51.

37. Kubo S., Takagi-Kimura M., Tagawa M., Kasahara N. Dual-vector prodrug activator gene therapy using retroviral replicating vectors. Cancer Gene Ther. 2019; 26 (5–6 May): 128–35. doi: 10.1038/s41417-018-0051-0


Для цитирования:


Иванова М.Е., Зольникова И.В., Хаценко И.Е., Стрельников В.В., Коновалов Ф.А., Лозиер Е.Р., Амплеева М.А., Антонец А.В., Канивец И.В., Горгишели К.В., Атарщиков Д.С., Пьянков Д.В., Коростелев С.А., Кузнецова Е.Б., Бар Д., Балашова Л.М., Салмаси Ж.М. Особенности эпидемиологии, клиники и патогенеза ахроматопсии в российской популяции. Российский офтальмологический журнал. 2020;13(1):12-22. https://doi.org/10.21516/2072-0076-2020-13-1-12-22

For citation:


Ivanova M.E., Zolnikova I.V., Khatsenko I.E., Strelnikov V.V., Konovalov F.A., Lozier E.R., Ampleeva M.A., Antonets A.V., Kanivets I.V., Gorgisheli K.V., Atarshchikov D.S., Pyankov D.V., Korostelev S.A., Kuznetsova E.B., Bar D., Balashova L.M., Salmasi Z.M. Epidemiologic, clinical and pathogenesis features of achromatopsia in the Russian population. Russian Ophthalmological Journal. 2020;13(1):12-22. (In Russ.) https://doi.org/10.21516/2072-0076-2020-13-1-12-22

Просмотров: 91


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2072-0076 (Print)
ISSN 2587-5760 (Online)