Ассоциация клинико-инструментальных и молекулярно-генетических предикторов с риском развития и опухолевой прогрессии меланоцитарных внутриглазных новообразований

Цель работы — выявить частоту и возможные ассоциации онкогенов GNAQ и GNA11 в цоДНК периферической крови, а также связь полиморфного маркера rs1045642 гена ABCB1/MDR1 с клинико-инструментальными характеристиками невусов и начальной меланомы хориоидеи. Материал и методы. Проспективное исследование 81 (84 глаза) ранее не леченного пациента (средний возраст — 57,8 ± 13,8 года) включало общую офтальмологическую и специальную инструментальную диагностику: ультразвуковое исследование, спектральную оптическую когерентную томографию (СОКТ) и ОКТ-ангиографию. С учетом характера патологического процесса больные были распределены на следующие группы: I — со стационарным невусом хориоидеи (n = 23 глаза, 28 %), средний возраст пациентов — 61,1 ± 13,6 года; II — с прогрессирующим невусом хориоидеи (n = 24 глаза, 29 %), средний возраст 54,8 ± 13,0 года; III — с начальной меланомой хориоидеи (n = 37 глаз, 43 %), средний возраст — 56,2 ± 14,8 года. Генотипирование осуществляли методом анализа кривых плавления. Результаты. Показана значимая связь наличия циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) (онкогены GNAQ/GNA11) и генотипа СС гена АBСB1 с риском развития начальной меланомы хориоидеи и невусов хориоидеи. У пациентов с прогрессирующим невусом хориоидеи отмечается неблагоприятная значимость мутаций в генах GNAQ/ GNA11 (цоДНК). Предположена относительная неблагоприятная прогностическая значимость наличия мутаций генов GNAQ/ GNA11 в цоДНК в периферической крови пациентов со стационарным невусом хориоидеи. Статистически значимых ассоциаций между мутациями в генах GNAQ/GNA11 и полиморфизмом гена ABCB1 с клинико-инструментальными параметрами опухолей выявить не удалось. Заключение. Установленные особенности могут быть использованы для скрининга пациентов с меланоцитарными внутриглазными новообразованиями и разработки современных подходов к прогнозированию течения увеальной меланомы в раннем доклиническом периоде.

меланоцитарные внутриглазные новообразования, онкогены GNAQ/GNA11, ген MDR1/АBСB1

1. Бровкина А.Ф. Офтальмоонкология. Руководство для врачей. Москва: Медицина; 2002.

2. Мякошина Е.Б. Начальная меланома хориоидеи и псевдомеланомы: методы дифференциальной диагностики. Часть 1. Офтальмоскопия. Российский офтальмологический журнал. 2019; 12 (4): 99–108. doi: 10.21516/2072-0076-2019-12-4-99-108

3. Shields C.L., Dalvin L.A., Ancona-Lezama D., et al. Choroidal nevus imaging features in 3806 cases and risk factors transformation into melanoma in 2355: The 2020 Taylor R. Smith and Victor T. Curtin Lecture. Retina. 2019; 39 (10): 1840–51. doi: 10.1097/IAE.0000000000002440

4. Vader M.J.C., Madigan M.C., Versluis M., et al. GNAQ and GNA11 mutations and downstream YAP activation in choroidal nevi. Br. Journ. of Cancer. 2017; 117 (6): 884–7. doi:10.1038/bjc.2017.259

5. Harbour J.W., Paez-Escamilla M., Cai L., et al. Are risk factors for growth of choroidal nevi associated with malignant transformation? Assessment with a validated genomic biomarker. Am. Journ. of Ophthalmology. 2019; 197: 168–79. doi:10.1016/j.ajo.2018.08.045

6. Саакян С.В., Амирян А.Г., Цыганков А.Ю. и др. Ассоциация гена АBСB1 с риском развития увеальной меланомы. Архив патологии. 2014; 76 (2): 3–7.

7. Landreville S., Agapova O.A., Kneass Z.T., et al. ABCB1 identifies a subpopulation of uveal melanoma cells with high metastatic propensity. Pigment Cell and Melanoma Research. 2011; 24 (3): 430–7. doi: 10.1111/j.1755148X.2011.00841.x

8. Саакян С.В., Хлгатян М.Р., Цыганков А.Ю. и др. Роль полиморфного маркера C3435T гена АBСB1 в развитии начальной меланомы хориоидеи. Российский офтальмологический журнал. 2020; 13 (1): 51–8. doi: 10.21516/2072-0076-2020-13-1-51-58

9. Aaron N., Colin A.M., Christian M., et al. Vitrectomy-assisted biopsy for molecular prognostication of choroidal melanoma. Retina. 2017; 37 (7): 1377–82. doi: 10.1097/IAE.0000000000001362

10. Телышева Е.Н. Свободно циркулирующая ДНК плазмы крови. Возможности применения в онкологии. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. 2017; 2: 1–29.

11. Bidard F.C., Madic J., Mariani P., et al. Detection rate and prognostic value of circulating tumor cells and circulating tumor DNA in metastatic uveal melanoma. International journal of cancer. 2014; 134 (5): 1207–13. doi:10.1002/ijc.28436

12. Bryan C.U., Cloud P.P. Cell-Free DNA in oncology: gearing up for clinic. Annals of Laboratory Medicine. 2018; 38 (1): 1–8. doi: 10.3343/alm.2018.38.1.1

13. Alexander N.S., Richard D.C. GNAQ and GNA11 mutations in uveal melanoma. Melanoma Research. 2014; 24 (6): 525–34. doi: 10.1097/CMR.0000000000000121

14. Саакян С.В., Амирян А.Г., Цыганков А.Ю. и др. Мутации в онкогенх GNAQ и GNA11 у больных увеальной меланомой. Молекулярная медицина. 2014; 2: 34–7.

15. Заварыкина Т.М., Тюляндина А.С., Логинов В.И. и др. Ассоциация полиморфных маркеров генов XRCC1, ERCC2 и CDKN1A с длительностью времени без прогрессирования рака яичников после химиотерапии производными платины и таксанами. Патогенез. 2019; 17 (1): 72–81. doi: 10.25557/2310-0435.2019.01.72-81

16. Саакян С.В., Цыганков А.Ю., Амирян А.Г. и др. Молекулярные факторы опухолевой прогрессии при увеальной меланоме. Эффективная фармакотерапия. 2016; 39: 46–51

17. Мякошина Е.Б., Саакян С.В. Оптическая когерентная томография в диагностике начальной меланомы хориоидеи. Вестник офтальмологии. 2020; 136 (1): 56–64 doi:10.17116/oftalma202013601156

18. Garcia-Arumi Fuste C., Peralta Iturburu F., Garcia-Arumi J. Is optical coherence tomography angiography helpful in the differential diagnosis of choroidal nevus versus melanoma? European Journal of Ophthalmology. 2020; 30 (4): 723–9. doi: 10.1177/1120672119851768

19. Frizziero L., Midena E., Trainiti S., et al. Uveal melanoma biopsy: a review. Cancers (Basel). 2019; 11 (8): 1075. doi: 10.3390/cancers11081075

20. Madic J., Piperno-Neumann S., Servois V., et al. Pyrophosphorolysis-activated polymerization detects circulating tumor DNA in metastatic uveal melanoma. Clinical Cancer Research. 2012; 18 (14): 3934–41. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0309

21. Bande R.M.F., Fernandez M.B, Lago B.N., et al. Blood biomarkers of uveal melanoma: current perspectives. Clinical Ophthalmology. 2020; 14: 157–69. doi: 10.2147/OPTH.S199064

22. Metz Hd. C., Scheulen M., Bornfeld N., et al. Ultradeep sequencing detects GNAQ and GNA11 mutations in cell-free DNA from plasma of patients with uveal melanoma. Cancer Medicine. 2013; 2 (2): 208–15. doi: 10.1002/cam4.61

23. Cabel L., Riva F., Servois V. Circulating tumor DNA changes for early monitoring of anti-PD1 immunotherapy: a proof-of-concept study. Annals of Oncology. 2017; 28 (8): 1996–2001. doi: 10.1093/annonc/mdx212

24. Цыганков А.Ю., Саакян С.В., Амирян А.Г. и др. Роль клинических, патоморфологических и молекулярно-генетических факторов в выживаемости больных увеальной меланомой. Эффективная фармакотерапия. 2016; 39: 52–9.

25. Diehl F., Schmidt K., Choti A.M., et al. Circulating mutant DNA to assess tumor dynamics. Nature Medicine. 2008; 14 (9): 985–90. doi: 10.1038/nm.1789