Лечение язв роговицы с помощью локального ультрафиолетового кросслинкинга (экспериментальное исследование)

Цель работы — сравнительное клинико-морфологическое экспериментальное изучение эффективности лечения язв роговицы с помощью антибиотикотерапии и локального ультрафиолетового кросслинкинга с применением нового устройства «Кросскор». Материал и методы. Исследование выполнено на 15 кроликах (30 глаз) с моделью язвенного поражения роговицы, вызванного Staphylococcus aureus. Кролики были разделены на 3 группы по 5 особей (10 глаз): в 1-й группе локальный ультрафиолетовый А-диапазона (УФА) кросслинкинг (КЛ) роговицы проводился с помощью устройства «Кросскор» (3 процедуры по 5, 6 и 6 мин соответственно с интервалом в 3 дня); во 2-й группе КЛ сочетали с антибактериальным (АБ) лечением: 4 раза в сутки инстилляции тобрамицина 0,3 % и мазь офлоксацин 3 мг/г в течение 14 дней. В контрольной группе применяли только АБ-лечение. Динамику воспаления, интенсивности помутнения и размера язвенного дефекта роговицы оценивали с помощью биомикроскопии, флюоресцеиновой пробы, фоторегистрации переднего отдела глаза и с использованием балльной системы. Морфологические изменения роговицы определяли с помощью световой микроскопии (Leica с цифровой камерой DFC 420 C). Результаты. В 1-й группе (КЛ) на 9-е сутки наблюдения отмечено полное заживление язвенного дефекта, во 2-й опытной группе (КЛ + АБ) его диаметр составил 1,6 ± 0,5 мм, в контрольной (АБ) — 1,9 ± 0,3 мм (p < 0,05). Суммарный балл оценки воспалительных изменений на 9-е сутки в 1-й группе — 0,8 ± 1,3, во 2-й — 3,6 ± 0,8, в группе контроля — 3,7 ± 0,4 (p < 0,05). В 1-й группе на 9-е сутки во всех случаях сформировалось легкое помутнение роговицы (0–1 балл); во 2-й группе и в группе контроля в 90 % случаев в проекции язвенного дефекта наблюдалось грубое помутнение роговицы с васкуляризацией (3 балла). Морфологическое изучение глаз показало, что только в 1-й группе формировались бессосудистые рубцы с упорядоченным расположением фибрилл фиброзной ткани. Заключение. Показана существенно более высокая эффективность лечения язв роговицы методом локального УФА КЛ, проведенного с помощью устройства «Кросскор», чем антибиотикотерапии.

язва роговицы, кросслинкинг, антибактериальная терапия, заживление, световая микроскопия, рубцовая ткань

1. Oladigbolu K., Rafindadi A., Abah E., Samaila E. Corneal ulcers in a tertiary hospital in Northern Nigeria. Ann Afr Med. 2013 Jul-Sep; 12 (3): 165–70. doi: 10.4103/1596-3519.117626

2. Al Mahmoud T., Elhanan M., Elshamsy M.H., Alshamsi H.N., Abu-Zidan F.M. Management of infective corneal ulcers in a high-income developing country. Medicine (Baltimore). 2019 Dec; 98 (51):е18243. doi: 10.1097/MD.0000000000018243

3. Alio J.L., Abbouda A., Valle D., et al. Corneal crosslinking and infectious keratitis: a systematic review with a meta-analysis of reported cases. J. Ophthalmic Inflamm. Infect. 2013; 3: 47. doi: 10.1186/1869-5760-3-47

4. Нероев В.В., Петухова А.Б., Данилова Д.Ю., Селиверстова К.Е., Гундорова Р.А. Кросслинкинг роговичного коллагена в лечении трофических и бактериальных язв роговицы. Российский медицинский журнал. 2013; 2: 25–8.

5. Wollensak G., Sporl E., Seiler T. Treatment of keratoconus by collagen cross linking. J. Ophthalmology. 2003; 100 (1): 44–9. doi: 10.1007/s00347-002-0700-3

6. Gomes J.A., Rapuano C.J., Belin M.W., Ambrosio R.Jr. Global consensus on keratoconus and ectatic diseases. Cornea. 2015; 34 (4): 359–69. doi: 10.1097/ICO.0000000000000408

7. Hafezi F., Kanellopoulos J., Wiltfang R., Seiler T. Corneal collagen crosslinking with riboflavin and ultraviolet A to treat induced keratectasia after laser in situ keratomileusis. J. Cataract. Refract. Surg. 2007; 33 (12): 2035–40. PMID: 18053900

8. Kozobolis V., Labiris G., Gkika M. UV-A collagen cross-linking treatment of bullous keratopathy combined with corneal ulcer. Cornea, 2010; 29 (2): 235–8. doi: 10.1097/ICO.0b013e3181a81802

9. Pot S.A., Gallhöfer N.S., Matheis F.L., et al. Corneal collagen cross-linking as treatment for infectious and noninfectious corneal melting in cats and dogs: results of a prospective, nonrandomized, controlled trial. Vet. Ophthalmol. 2014; 17: 250–60. doi: 10.1111/vop.12090

10. Tabibian D., Richoz O., Riat A., Schrenzel J., Hafezi F. Accelerated photoactivated chromophore for keratitis-corneal collagen cross-linking as a first-line and sole treatment in early fungal keratitis. J. Refract. Surg. 2014; 30 (12): 855–7. doi: 10.3928/1081597X-20141113-06

11. Makdoumi K., Mortensen J.C. Infectious keratitis treated with corneal crosslinking. Cornea, 2010; 29 (12): 1353–8. doi: 10.1097/ICO.0b013e3181d2de91

12. Бикбов М.М., Халимов А.Р., Усубов Э.Л. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы. Вестник российской академии медицинских наук. 2016; 71 (3): 224–32. doi: 10.15690/vramn562

13. Wollensak G. Crosslinking treatment of progressive keratoconus: new hope. Curr. Opin. Ophthalmol. 2006; 17: 356–60. doi: 10.1097/01.icu.0000233954.86723.25

14. Иомдина Е.Н. Биомеханические аспекты кератрефракционной хирургии и корнеального кросслинкинга. Российская педиатрическая офтальмология. 2015; 4: 32–7.

15. Spoerl E., Wollensak G., Seiler T. Increased resistance of crosslinked cornea against enzymatic digestion. Curr. Eye Res. 2004; 29: 35–40.

16. Wollensak G., Iomdina E. Long-term biomechanical properties of rabbit cornea after photodynamic collagen crosslinking. Acta Ophthalmologica Scandinavica. 2009: 87 (1): 48–51. doi: 10.1111/j.1755-3768.2008.01190.x

17. Makdoumi K., Mortensen J., Sorkhabi O., Malmvall B.E., Crafoord S. UVARiboflavin photochemical therapy of bacterial keratitis: a pilot study. Graefs Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2012; 250: 95–102. doi: 10.1007/s00417-0111754-1

18. Makdoumi K., Bäckman A., Mortensen J., Crafoord S. Evaluation of antibacterial efficacy of photo-activated riboflavin using ultraviolet light (UVA). Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2010; 248: 207–12. doi: 10.1007/s00417-009-1231-2

19. Makdoumi K., Bäckman A. Photodynamic UVA-riboflavin bacterial elimination in antibiotic resistant bacteria. Clin. Exp. Ophthalmol. 2016; 44 (7 Sep.): 582–6. doi: 10.1111/ceo.12723

20. Martins S.A., Combs J.C., Noguera G., et al. Antimicrobial efficacy of riboflavin/ UVA combination (365 nm) in vitro for bacterial and fungal isolates: a potential new treatment for infectious keratitis. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2008; 49: 3402–8. doi: 10.1167/iovs.07-1592

21. Schrier A., Greebel G., Attla H., et al. In vitro antimicrobial efficacy of riboflavin and ultraviolet light on Staphylococcus aureus, methicillin-resistant Staphylococcus aureus, and Pseudomonas aeruginosa. J. Refract. Surg. 2009; 25: S799–S802. doi: 10.3928/1081597X-20090813-07

22. Lamy R., Chan E., Good S.D., et al. Riboflavin and ultraviolet-A as adjuvant treatment against Acanthamoeba cysts. Clin. Experiment. Ophthalmol. 2015. doi: 10.1111/ceo.12644

23. Del Buey M.A., Cristóbal J.A., Casas P., et al. Evaluation of in vitro efficacy of combined riboflavin and ultraviolet a for Acanthamoeba isolates. Am. J. Ophthalmol. 2012; 153: 399–404. doi: 10.1016/j.ajo.2011.07.025

24. Letsch J., Abou-Bacar A., Candolfi E. Evaluation of in vitro efficacy of combined riboflavin and ultraviolet-A (365 nm) for Acanthamoeba. J. Fr. Ophthalmol 2015; 38: 213–9. 10.1016/j.jfo.2014.09.013

25. Makdoumi K., Backman A., Mortensen J., et al. Comparison of UVA- and UVA/ riboflavin-induced growth inhibition of Acanthamoeba castellani. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2013 Feb; 251 (2): 509–14. doi: 10.1007/s00417-0122176-4

26. Kashiwabuchi R.T., Carvalho F.R.S., Khan Y.A., et al. Assessing efficacy of combined riboflavin and UV-A light (365 nm) treatment of Acanthamoeba trophozoites. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2011; 52: 9333–8. doi: 10.1167/iovs.11-8382

27. Richotz O., Gatzioufas Z., Hafezi F. Corneal collagen cross-linking for the treatment of acanthamoeba keratitis. Cornea. 2013; 32 (10): 189. doi: 10.1097/ICO.0b013e31829a689e

28. Lim L., Lim E.W. A review of corneal collagen cross-linking — current trends in practice applications. Open Ophthalmol. J. 2018 Jul 23; 12: 181–213. doi: 10.2174/1874364101812010181

29. Bertollo C.M., Oliveira A.C., Rocha L.T. Characterization of the antinociceptive and anti-inflammatory activities of riboflavin in different experimental models. Eur. J. Pharmacol. 2006; 547: 184–91.

30. Price M.O., Tenkman L.R., Schrier A., et al. Photoactivated riboflavin treatment of infectious keratitis using collagen cross-linking technology. J. Refract. Surg. 2012; 28 (10): 706–13. doi:10.3928/1081597x-20120921-06

31. Richoz O., Kling S., Hoogewoud F., et al. Antibacterial efficacy of accelerated photoactivated chromophore for keratitis-corneal collagen cross-linking (PACK-CXL). J. Refract. Surg. 2014; 30: 850–4. doi: 10.3928/1081597X20141118-01

32. Hafezi F., Randleman J.B. PACK-CXL: defining CXL for infectious keratitis. J. Refract. Surg. 2014; 30: 438–9. doi: 10.3928/1081597X-20140609-01

33. Knyazer B., Krakauer Y., Baumfeld Y., et al. Accelerated PACK-CXL for moderate therapy-resistant infectious keratitis. Cornea. 2018; 37: 528–31. doi: 10.1097/ICO.0000000000001498

34. Makdoumi K., Mortensen J., Sorkhabi O., Malmvall B.E., Crafoord S. UVAriboflavin photochemical therapy of bacterial keratitis: A pilot study. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2012; 250 (1): 95–102. http://dx.doi.org/10.1007/s00417-011-1754-1 PMID: 21874347

35. Said D.G., Elalfy M.S., Gatzioufas Z., et al. Collagen cross-linking with photoactivated riboflavin (PACK-CXL) for the treatment of advanced infectious keratitis with corneal melting. Ophthalmology. 2014; 121 (7): 1377–82. http://dx.doi.org/10.1016/j.ophtha.2014.01.011

36. Vajpayee R.B., Shafi S.N., Maharana P.K., Sharma N., Jhanji V. Evaluation of corneal collagen cross-linking as an additional therapy in mycotic keratitis. Clin. Experiment. Ophthalmol. 2015; 43 (2): 103–7. http://dx.doi.org/10.1111/ceo.12399

37. Uddaraju M., Mascarenhas J., Das M.R., et al. Corneal сrosslinking as an adjuvant therapy in the management of recalcitrant deep stromal fungal keratitis: A randomized trial. Am. J. Ophthalmol. 2015; 160 (1): 131–4 e5. http://dx.doi.org/10.1016/j.ajo.2015.03.024

38. Torres-Netto E., Abrishamchi R., Shetty R., et al. Corneal cross-linking for the treatment of infectious keratitis: multicentre trial results. In: Abstracts of 24 th European Society of Cataract and Refractive Surgeons. Marrakech, Morocco. 2020. https://www.escrs.org/marrakech2020/Programme/freepapers-details.asp?id=35223&day=0

39. Papaioannou L., Miligkos M., Papathanassiou M. Corneal collagen cross-linking for infectious keratitis: a systematic review and meta-analysis. Cornea. 2016 Jan; 35 (1): 62–71. doi: 10.1097/ICO.0000000000000644

40. Chan T.C, Lau TW, Lee J.W., et al. Corneal collagen cross-linking for infectious keratitis: an update of clinical studies. Acta Ophthalmol. 2015 Dec; 93 (8): 689–96. doi: 10.1111/aos.1275

41. Иомдина Е.Н., Сотникова Л.Ф., Гончарова А.В. и др. Применение ультрафиолетового корнеального кросслинкинга при язвах роговицы и других кератопатиях у животных. Российский офтальмологический журнал. 2019; 12 (3): 51–7. https://doi.org/10.21516/2072-0076-2019-12-3-51-57

42. Ченцова Е.В., Вериго Е.Н., Макаров П.В., Хазамова А.И. Кросслинкинг в комплексном лечении язв роговицы и трансплантата. Российский офтальмологический журнал. 2017; 10 (3): 93–100. https://doi.org/10.21516/2072-0076-2017-10-3-93-100

43. Каспарова Евг. А., Ян Бяо, Собкова О.И. Модифицированный кросслинкинг в лечении гнойной язвы роговицы. Клинический случай. Офтальмология. 2017; 14 (3): 274–7. doi: 10.18008/1816-5095-2017-3-274-277

44. Tal K., Gal-Or O., Pillar S., et al. Efficacy of primary collagen cross-linking with photoactivated chromophore (PACK-CXL) for the treatment of Staphylococcus aureus-induced corneal ulcers. Cornea. 2015; 34: 1281–6. doi: 10.1097/ICO.0000000000000550

45. Cosar C.B., Kucuk M., Celik E., et al. Microbiologic, pharmacokinetic, and clinical effects of corneal collagen cross-linking on experimentally induced Pseudomonas keratitis in rabbits. Cornea. 2015 Oct; 34 (10): 1276–80. doi: 10.1097/ICO.0000000000000516

46. Zhu Z., Zhang H., Yue J., et al. Antimicrobial efficacy of corneal cross-linking in vitro and in vivo for Fusarium solani: a potential new treatment for fungal keratitis. BMC Ophthalmol. 2018 Mar 2; 18 (1): 65. doi: 10.1186/s12886-0180727-0

47. Galperin G., Berra M., Tau J., et al. Treatment of fungal keratitis from Fusarium infection by corneal cross-linking. Cornea. 2012 Feb; 31 (2): 176–80. doi: 10.1097/ICO.0b013e318221cec7

48. Berra M., Galperín G., Boscaro G., et al. Treatment of Acanthamoeba keratitis by corneal cross-linking. Cornea. 2013 Feb; 32 (2): 174–8. doi: 10.1097/ICO.0b013e31825cea99

49. Shufang Wei, Cuiying Zhang, Shaoru Zhang, Yanyun Xu, Guoying Mu. Treatment results of corneal collagen cross-linking combined with riboflavin and 440 Nm blue light for bacterial corneal ulcer in rabbits. Current Eye Research. 2017; 42 (10): 1401–6. doi:10.1080/02713683.2017.1332767

50. Каспаров А.А., Каспарова Е.А., Собкова О.И., Янг Бяо, Оганесян А.С. Способ лечения гнойной язвы роговицы. Патент РФ 2635454.

51. Бикбов М.М., Никитин Н.А., Суркова В.К., Зайнуллина Н.Б. Способ моделирования бактериального кератита. Патент РФ 2480845.

52. Schmack I., Müller M., Kohnen T. Microbial keratitis: understand, recognize, and treat — Part 1: general aspects and characteristics of bacterial keratitis. Klin. Monbl. Augenheilkd. 2018; 235 (3): 331–50. doi: 10.1055/s-0044-101286

53. Lietman A.A., Rose-Nussbaumer J. Update on the management of infectious keratitis. Ophthalmology. 2017 Nov; 124 (11): 1678–89. doi: 10.1016/j.ophtha.2017.05.012

54. Нероев В.В., Яни Е.В., Голикова В.А., Позднякова В.В. Оценка схем консервативного лечения бактериальных язв роговицы с применением глюкокортикостероидного препарата в эксперименте. Российский офтальмологический журнал. 2020; 13 (2): 71–7. https://doi.org/10.21516/2072-0076-2020-13-2-71-77